Organogenezde Genetik Düzenlemenin Rolü

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan V.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
09.05.2025

Organogenezde Genetik Düzenlemenin Rolü

Üç katmanlı embriyonik diski oluşturan 3 katman veya yaprak (ektoderm, mezoderm ve endoderm), insan vücudunun tüm organ ve dokularını oluşturacak olanlardır.

Ektoderm, tüm merkezi sinir sistemini ve epidermis gibi daha yüzeysel dokuları oluşturacaktır. Öte yandan, mezoderm kas, iskelet, kıkırdak, ürogenital, kan vb. gibi çoğu sistemi oluşturacaktır. Son olarak, endoderm sindirim sistemine ve solunum sistemine ait en iç organları oluşturacaktır.

Genetik düzenleme, hücresel fenotipi topluca kontrol eden epigenetik, transkripsiyonel ve transkripsiyon sonrası mekanizmaların karmaşık bir ilişkisi olarak tanımlanabilir.

Genetik düzenleme, gelişimsel organogenez için temel olan çok yönlü bir süreçtir: farklılaşmamış dokulardan organlar oluşturur. Genetik düzenleyici ağların kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu ağlar hücresel farklılaşmayı, çoğalmayı, göçü ve apoptozu düzenlediğinden, organ gelişiminin moleküler temellerini çözmek için çok önemlidir.

Bu ağlardaki bozulmalar gelişimsel anormallikler, konjenital malformasyonlar ve yetişkin hastalıklarıyla ilişkilidir. Organogenezin altında yatan moleküler mekanizmaları açıklayarak araştırmacılar potansiyel terapötik hedefleri belirleyebilir ve yetişkinlikte konjenital kusurları ve hastalıkları önlemek ve tedavi etmek için stratejiler geliştirebilirler.

Genetik Düzenleme: Temeller ve Etkiler

Genetik düzenleme, koordineli, sinerjik bir şekilde çalışan çeşitli moleküler bileşenlerin etkileşimini içerir. Bu kilit oyuncular öncelikle transkripsiyon faktörlerini ve sinyal moleküllerini (örneğin, hormonlar) kodlayan düzenleyici genleri içerir.

Promotörler, güçlendiriciler ve susturucular gibi düzenleyici unsurlar da gen transkripsiyonunu düzenlerken, transkripsiyon sonrası (örneğin mikroRNA'lar) ve epigenetik mekanizmalar (örneğin DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu) protein üretimini ve işlevini ince ayarlar.

Embriyogenez sırasında, kesin zamansal ve mekansal gen ifadesi kalıpları farklı organların oluşumunu yönlendirir. Örneğin, kalp gelişiminde transkripsiyon faktörlerini kodlayan genler kardiyomiyosit farklılaşmasını ve kardiyak morfogenezi düzenler. 1

Benzer şekilde, beyin gelişimi sırasında karmaşık genetik programlar, belirli beyin bölgelerindeki sinir progenitör hücrelerinin çoğalmasını ve nörogenezisi kontrol eder. 2

Organogenezde Genetik Düzenlemenin Mekanizmaları

Organ gelişimi epigenetik ve genetik mekanizmalar aracılığıyla titizlikle düzenlenir. Transkripsiyon faktörleri gen ağlarını şekillendirerek gen ifadesini düzenler ve nihayetinde hücre kaderini ve kimliğini belirler. Bu proteinler spesifik DNA dizilerine bağlanarak transkripsiyonu aktive eder veya baskılar.

Wnt, Notch, Hedgehog ve FGF yolları gibi sinyal yolları, hücreler arasında iletişim köprüleri görevi gören, hücresel davranışları koordine eden ve belirli gen ifadesi kalıplarını başlatan koordineli gen ağlarıdır.

Ayrıca, DNA metilasyonu, histon modifikasyonları (örneğin histon asetilasyonu) ve kodlamayan RNA'lar (örneğin piwi ile etkileşen RNA'lar) dahil olmak üzere epigenetik modifikasyonlar, organogenez sırasında gen ifadesini etkiler. 3

Bu mekanizmalar hücresel kimlikleri oluşturmak ve sürdürmek, hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını desteklemek, doku morfogenezini yönlendirmek ve sonuç olarak organların karmaşık mimarisini şekillendirmek için birlikte çalışırlar.  

Belirli genler ve düzenleyici ağlar, organ gelişimini düzenlemek için epigenetik yollarla birlikte çalışır. Örneğin, HOX genleri, benzersiz mekansal ve zamansal ifade kalıplarına sahip bilateral gelişim için vazgeçilmez olan evrimsel olarak korunan transkripsiyon faktörleridir. 4

Bu genler vücut ekseni boyunca bölgesel kimliği belirler ve uzuvların, organların ve sinir sisteminin gelişimini etkiler. HOX genlerindeki mutasyonlar potansiyel olarak ciddi konjenital malformasyonlara yol açabilir. 5 

Kalpte, NK2 homeobox 5 ( NKX2.5 ) geni gibi genler kardiyak gelişim için gereklidir. Bu gendeki bozukluklar atriyal septal defektler ve atrioventriküler blok gibi kalp defektlerine neden olabilir. 6,7

Wnt sinyal yolu, böbrek, akciğer ve beyin gelişimi dahil olmak üzere çeşitli gelişimsel süreçler için kritik öneme sahiptir. Örneğin, bu yol bileşenlerindeki mutasyonlar nöral tüp defektlerine neden olabilir. 8 

DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu gibi epigenetik modifikasyonlar da organogenez sırasında gen ifadesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Anormal epigenetik kalıplar konjenital bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. 9

Bu genetik ve epigenetik faktörler arasındaki etkileşimin anlaşılması, organ gelişimi ve hastalıkların altında yatan karmaşık mekanizmaların çözülmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Organogenezde Genetik Düzenlemeyi İnceleme Teknikleri
Moleküler biyoloji ve genetikteki ilerlemeler organogenezi araştırmak için güçlü araçlar sağlamıştır. Örneğin, belirli genlerin etkisizleştirildiği gen nakavt modelleri, gelişim sırasında gen işlevini açıklamaya yardımcı olabilir.

Dahası, CRISPR/Cas9 gen düzenleme sistemi hassas genom manipülasyonuna olanak sağlayarak bu alanda devrim yaratmıştır. Bu teknik, araştırmacıların belirli mutasyonları tanıtmalarına veya gen ifadesini değiştirerek bunların hücresel fenotip ve dolayısıyla organ gelişimi üzerindeki etkilerini incelemelerine olanak tanır.

Ayrıca, tek hücreli RNA dizilimi, tek hücre düzeyinde gen ifadesinin profilini çıkarmak için çok yönlü bir teknik olup, hücresel heterojenlik ve gelişimsel yörüngeler hakkında benzeri görülmemiş bilgiler sağlar.

Ayrıca, floresan in situ hibridizasyon gibi görüntüleme teknikleri, organogenez sırasında ifade edilen proteinlerin mekansal olarak görüntülenmesine olanak tanır.

Araştırmacılar bu yöntemleri birleştirerek organ gelişiminin altında yatan moleküler ve hücresel mekanizmaları kapsamlı bir şekilde anlayabilir ve doğuştan gelen bozukluklar için potansiyel tedavi hedeflerini belirleyebilirler.

Genetik Düzenleme ve Organogenez Üzerine Araştırmalarda Gelecekteki Yönler
Organogenez konusundaki bilgimiz, genetik, gelişim biyolojisi, biyoenformatik ve doku mühendisliği gibi çeşitli disiplinlerdeki son gelişmeler ve disiplinler arası işbirliklerinin de katkısıyla hızla gelişmektedir .

Hesaplamalı modelleme yaklaşımları, gen düzenleyici ağların tanımlanmasına ve organ gelişiminin simüle edilmesine olanak sağlaması nedeniyle özellikle önemlidir.

Bu çoklu disiplinlerin entegre edilmesi, doğuştan gelen anormallikler ve rejeneratif tıp yaklaşımları için yeni tedavi stratejilerinin tasarlanmasının önünü açmaktadır.

Çözüm
Organogenez ve gelişim süreçlerini tam olarak anlamak için genetik düzenlemenin altında yatan moleküler mekanizmaların çözülmesi kritik öneme sahiptir.

Organ gelişimini yöneten moleküler yolların çözülmesiyle, yetişkinlikte görülen doğuştan gelen anormalliklerin ve hastalıkların etiyolojisine ilişkin paha biçilmez bilgiler elde edilebilir.

Bilgimiz arttıkça, doğuştan gelen kusurların ve erişkin yaşta ortaya çıkan hastalıkların önlenebileceği, hatta tedavi edilebileceği bir geleceğe daha da yaklaşıyoruz.

Kaynaklar:

https://www.invitra.com/en/gastrulation/organogenesis/

Paige, S. L., Plonowska, K., Xu, A., & Wu, S. M. (2015). Molecular regulation of cardiomyocyte differentiation. Circulation research, 116(2), 341-353. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.116.302752
Corbin, J. G., Gaiano, N., Juliano, S. L., Poluch, S., Stancik, E., & Haydar, T. F. (2008). Regulation of neural progenitor cell development in the nervous system. Journal of neurochemistry, 106(6), 2272-2287. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1471-4159.2008.05522.x
Coppola, A., Romito, A., Borel, C., Gehrig, C., Gagnebin, M., Falconnet, E., ... & Cobellis, G. (2014). Cardiomyogenesis is controlled by the miR-99a/let-7c cluster and epigenetic modifications. Stem cell research, 12(2), 323-337. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1873506113001700
Hubert, K. A., & Wellik, D. M. (2023). Hox genes in development and beyond. Development, 150(1), dev192476. https://journals.biologists.com/dev/article/150/1/dev192476/286593/Hox-genes-in-development-and-beyond
Saygili, S., Atayar, E., Canpolat, N., Elicevik, M., Kurugoglu, S., Sever, L., ... & Ozaltin, F. (2020). A homozygous HOXA11 variation as a potential novel cause of autosomal recessive congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Clinical genetics, 98(4), 390-395. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cge.13813#:~:text=In%20conclusion%2C%20we%20found%20a,disease%20in%20humans%20with%20CAKUT.
Zhang, Y., Ai, F., Zheng, J., & Peng, B. (2017). Associations of GATA4 genetic mutations with the risk of congenital heart disease: a meta-analysis. Medicine, 96(18), e6857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28471988/
Xu, Y. J., Qiu, X. B., Yuan, F., Shi, H. Y., Xu, L., Hou, X. M., ... & Li, R. G. (2017). Prevalence and spectrum of NKX2. 5 mutations in patients with congenital atrial septal defect and atrioventricular block. Molecular medicine reports, 15(4), 2247-2254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28259982/
Shi, Z., Yang, X., Li, B. B., Chen, S., Yang, L., Cheng, L., ... & Zheng, Y. (2018). Novel mutation of LRP6 identified in Chinese Han population links canonical WNT signaling to neural tube defects. Birth defects research, 110(1), 63-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28960852/
Barbosa, M., Joshi, R. S., Garg, P., Martin-Trujillo, A., Patel, N., Jadhav, B., ... & Sharp, A. J. (2018). Identification of rare de novo epigenetic variations in congenital disorders. Nature communications, 9(1), 2064. https://www.nature.com/articles/s41467-018-04540-x