Tekrarlayan Gebelik Kayıplarına Genetik Yaklaşım (Tekrarlayan Düşükler)

Tekrarlayan gebelik kayıpları (tekrarlayan düşükler, habituel abortus, TGK), birbirini izleyen en az iki ya da daha fazla gebeliğin 20. gebelik haftasından önce spontan sonlanması olarak tanımlanmaktadır. Tekrarlayan gebelik kayıplarında (tekrarlayan düşüklerde) etyoloji geniş bir spektrum sergileyebildiğinden nedenin belirlenmesi uzun ve maliyetli çalışmalar gerektirmektedir. Özellikle geçmiş gebelik kayıplarına sebep olan faktörün saptanması sürecinde, fetüs/embriyoya ait materyalin bulunmaması nedeniyle araştırmalar anne/babaya ait analizlerle sınırlı kalmakta ve tanı başarısı düşmektedir.

 İnsidans Normal gebeliklerin ~%15’i düşükle sonlanırken %1-2’si tekrarlayan gebelik kayıpları olarak karşımıza çıkmaktadır.1 Habituel abortuslar için hesaplanan risk değerleri Ayrıca düşüklerde anne yaşının önemli bir faktör olduğu bilinmektedir. Elde edilen veriler 25 yaşından sonra yükselmeye başlayan abort riskinin, 45 yaş üstü kadınlarda %75-80'lere ulaşabildiğini göstermektedir. 

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Etyoloji TGK etyolojisinde rol alan faktörler: 

1) İdiyopatik (%38) 

2) Genetik Faktörler (%20)

a) Kromozom Anomalileri

b) Herediter Trombofili

c) Tek Gen Hastalıkları

d) Multifaktöriyel Hastalıklar 

3) Endokrin faktörler (%15)

4) Otoimmün faktörler (%15)

5) Anatomik faktörler (%10)

6) Enfeksiyonlar (%2)

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının etyolojisinde Genetik Faktörler %20 oranında rol oynamaktadır.

Bu faktörler arasında eşlerde ve fetüste kromozomal anomaliler, tek gen hastalıkları, tromboza yatkınlık genlerindeki mutasyonlar ve multifaktöriyel değişiklikler bulunmaktadır. Ayrıca TGK etyolojisinde önemli yer tutan idiyopatik tekrarlayan gebelik kayıplarında, yaşam tarzının (sigara, içki, kafein kullanımı) etkili olabileceği bildirilmektedir. 

Genetik Nedenler: Genetik anomaliler fetal veya parental kaynaklı olabilmektedir. Bu anomalilerin saptanması; tedavi algoritmasının belirlenmesi ve tedavi masraflarının düşürülmesi açısından büyük önem taşımaktadır. 

 Fetüse veya Aborta Ait Kromozomal Anomaliler Gebelik kayıplarının %80’inden fazlası birinci trimesterde meydana gelmekte ve bu vakaların %53’ünde kromozom anomalisi saptanmaktadır. Tekrarlayan düşüklere neden olan fetal anomalilerin araştırılması amacıyla abort materyalinden, amnion sıvısı, CVS ve kordon kanından kromozom analizleri yapılmaktadır.2,5 Genel olarak abort materyalinde saptanan kromozom anomalileri Trombofili: Tekrarlayan gebelik kayıpları görülen ailelerde trombofili insidansı %60’lara kadar çıkabilmektedir.

Herediter ve/veya kazanılmış trombofilik bozukluklar ve antifosfolipid antikorlar nedeniyle gelişen plasental vasküler tromboz; tekrarlayan gebelik kayıpları ve gebelik komplikasyonları riskini önemli oranda arttırmaktadır.5 Toplumda diğer trombofilik faktörlere göre çok daha sık rastlanan Faktör V Leiden G1691A, Protrombin G20210A ve Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) C677T ve A1298C mutasyonları, tromboza yatkınlığı belirlemekte kullanılan moleküler tanı araçlarıdır. 

Maternal koagülasyon faktörlerindeki mutasyonlar, hemostatik sistemde bozulmalara neden olmakta ve plasental mikrosirkülasyonda tromboza yol açarak abortusla sonuçlanabilmektedir. Trombofilik faktörlerin tekrarlayan gebelik kayıplarıyla ve venöz tromboemboli ile ilişkisine ait ayrıntılı bilgiler. 

Hem homozigot hem de heterozigot mutasyonlar, erken ve geç trimester abortus riskini arttırmaktadır. 

• Faktör V Leiden mutasyonu; Faktör V Leiden proteinin normale göre 10 kat daha yavaş inaktive olmasına ve trombin oluşumunun artmasına neden olmaktadır. 
• Protrombin geni G20210A mutasyonu; plazma protrombin düzeylerini arttırmakta ve venöz tromboz riskini 26 kata kadar yükseltebilmektedir. 
• Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) C677T mutasyonu termolabil enzim aktivitesine neden olmakta ve remetilasyonu bozarak homosistein düzeylerinde yükselmeye neden olmaktadır. Ortaya çıkan hiperhomosisteineminin plasental vaskülopati riskini arttırdığı düşünülmektedir.
•  Ayrıca folik asit eksikliği de bulunan hamile bayanlarda, MTHFR mutasyonunun nöral tüp defekti riskini arttırdığı da belirlenmiştir. 
• PAI-1 4G/5G ve Faktör XIII V34L mutasyonlarının da TGK riskinin belirlenmesinde kullanılabileceği bildirilmiştir.

Trombofili Testleri Endikasyonları  aşağıda gösterilmiştir. 

1. Tekrarlayan gebelik kayıpları (tüm trimesterlerde)

2. İkinci ve üçüncü trimester tek gebelik kaybı

3. DVT, inme

4. Preeklampsi

5. Portal ve/veya retinal ven trombozları

6. Pulmoner emboli