2017 NOBEL TIP FİZYOLOJİ ÖDÜLÜ SİRKADİYEN RİTMİNİ KONTROL EDEN GENLERE VERİLDİ

SİRKADİYEN RİTİMİNİ KONTROL EDEN MOLEKÜLER MEKANİZMALARIN KEŞFİ 

2017 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü

Müştereken

Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young

Özet

Dünya üzerindeki yaşam, gezegenimizin dönüşüne uyarlanmıştır. Uzun yıllar boyunca, insanlar da dahil olmak üzere canlı organizmaların, günün düzenli ritmini tahmin etmelerine ve adapte etmelerine yardımcı olan bir içsel, biyolojik saati olduğunu biliyoruz. Ama bu saat nasıl işe yarıyor? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young, biyolojik saatimizi inceleyip iç işleyişlerini aydınlatmayı başardılar. Onların keşifleri bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritmini nasıl değiştirdiklerini açıklar ve böylece Dünya'nın devrimleri ile senkronize olurlar.

Meyve sineklerini model organizma olarak kullanarak, bu yıl Nobel ödülüne layık görülen 3 bilim insanı, normal günlük biyolojik ritmini kontrol eden bir geni izole etmişler. Bu genin, gece boyunca hücrede biriken bir proteini kodladığını ve gün içinde bu proteinin bozulduğunu gösterdiler. Daha sonra, bu mekanizmanın ek protein bileşenlerini tespit ettiler; hücredeki kendinden kalkan saati yöneten mekanizma açığa çıktı. Artık, biyolojik saatlerin, insanlar da dahil olmak üzere diğer çok hücreli organizmaların hücrelerinde aynı ilkelerle işlev gördüğünü biliyoruz.

Enfes hassasiyetle, iç saatimiz fizyolojimizi günün önemli farklı safhalarına uyarlıyor. Saat, davranış, hormon seviyeleri, uyku, vücut ısısı ve metabolizma gibi kritik fonksiyonları düzenler. Harici çevre ile bu iç biyolojik saat arasında geçici bir uyumsuzluk olduğunda, örneğin çeşitli zaman dilimleri boyunca seyahat edip "jet lag" yaşadığımızda refahımız etkilenir. Yaşam tarzımızla iç timekeeper tarafından belirlenen ritim arasındaki kronik yanlış hizalamanın, çeşitli hastalıklar için artmış risk ile ilişkili olduğu belirtileri de vardır.

İç Saatimiz

Çoğu canlı organizma, çevredeki günlük değişimleri öngörür ve buna uyum sağlar. 18. yüzyılda gökbilimci Jean Jacques d'Ortous de Mairan, mimosa bitkileri gözlemledi ve yapraklarının gündüz güneşe doğru açıldığını ve akşam karanlığında battığını keşfetti. Bitki sürekli karanlıkta kalırsa ne olacağını merak etti. Günlük güneş ışığından bağımsız olarak yapraklar normal günlük salınımlarını izlemeye devam etti ( Şekil 1 ). Bitkiler kendi biyolojik saatlerine sahip gibiydi.

Diğer araştırmacılar, yalnızca bitkiler değil, aynı zamanda hayvanların ve insanların da fizyolojisini günün dalgalanmaları için hazırlamaya yardımcı olan biyolojik bir saati olduğunu keşfettiler. Bu normal adaptasyon olarak adlandırılır sirkadiyen Latince kelime kaynaklanan ritim dolaylarında"etrafında" anlamına ve ölür "Günü" anlamına gelir. Ancak sadece iç sünger biyolojik saatimizin nasıl işlediği gizemli kaldı.

Bir saat geninin tanımlanması

1970'lerde Seymour Benzer ve öğrencisi Ronald Konopka, meyve sineklerinde sirkadyen ritmi kontrol eden genlerin saptanmasının mümkün olup olmayacağını sordu. Bilinmeyen bir genin içindeki mutasyonların sineklerin sirkadik saatini bozduğunu gösterdiler. Bu gene periyod ismini verdiler . Ancak bu gen, sirkadyen ritmi nasıl etkileyebilir?

Aynı zamanda meyve sinekleri bu yılki Nobel Ödüllüleri, saatin nasıl çalıştığını keşfetmeyi amaçladı. 1984'te Jeffrey Hall ve Boston'daki Brandeis Üniversitesi'nde ve New York'ta Rockefeller Üniversitesi'ndeki Michael Young'da yakın işbirliği içerisinde çalışan Michael Rosbash, periyod genini izole etmeyi başardı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash daha sonra periyodunkodladığı protein olan PER'in gece boyunca biriktiğini ve gün boyunca bozulduğunu keşfetmeye devam etti. Böylece PER protein seviyeleri 24 saatlik bir döngü boyunca sirkadiyen ritm ile aynı anda salınır.

Kendinden regüleli bir saat mekanizması

Bir sonraki önemli hedef, böyle sirkadiyen salınımların nasıl üretilebileceğini ve sürdürülebileceğini anlamaktı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash PER proteininin periyod geninin aktivitesini bloke ettiğini öne sürdü . Engelleyici bir geri besleme döngüsü ile, PER proteininin kendi sentezini önleyebileceğini ve böylece kendi seviyesini sürekli, siklik bir ritimde düzenleyebileceğini düşünüyorlardıİ

Model eğilimli, ancak bulmaca birkaç parça eksikti. Dönem geninin aktivitesini bloke etmek için , sitoplazmada üretilen PER proteini, genetik materyalin bulunduğu hücre çekirdeğine erişmek zorunda kalacaktır. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash PER proteininin çekirdekte gece boyunca biriktiklerini göstermişlerdi, fakat oraya nasıl geldi? 1994 yılında Michael Young, normal bir sirkadiyen ritim için gerekli TIM proteinini kodlayan zamansız ikinci bir saat geni keşfetti . Zarif çalışmada, TIM, PER'ye bağlı olduğunda, iki protein , inhibe edici geri besleme döngüsünü kapatmak için periyodun gen aktivitesini bloke ettiği hücre çekirdeğine girmeyi başardığını gösterdi.

Böyle bir düzenleyici geribildirim mekanizması, hücresel protein seviyelerinin bu salınımının nasıl ortaya çıktığını açıkladı, ancak soruların oybirliği vardı. Salınımların frekansını kontrol eden şey nedir? Michael Young, iki kere , PER proteininin birikimini geciktiren DBT proteinini kodlayan başka bir geni tespit etti . Bu, bir salınımın 24 saatlik bir çevrim ile daha yakından eşleşmesi için nasıl ayarlandığına dair fikir sağlamıştır.

Ödül alan kişilerin paradigma kayan keşifleri, biyolojik saat için temel mekanik ilkeleri belirledi. Takip eden yıllarda, saat mekanizmasının diğer moleküler bileşenleri açıklığa kavuşturuldu ve istikrar ve işlevini açıkladı. Örneğin, bu yılın ödüllü kişileri, periyodun geninin etkinleştirilmesi için gerekli olan ek proteinleri tanımladığı gibi ışığın saati hangi saatte senkronize edebileceğini de belirledi.

İnsan fizyolojisinde zaman tutmak

Biyolojik saat, kompleks fizyolojimizin birçok yönüyle ilgilenmektedir. Artık insanlar dahil olmak üzere tüm çok hücreli organizmaların sirkadiyen ritimleri kontrol etmek için benzer bir mekanizma kullandığını biliyoruz. Genlerimizin büyük bir kısmı biyolojik saat ile düzenlenir ve dolayısıyla dikkatle ayarlanmış sirkadiyen ritim fizyolojimizi günün farklı evrelerine uyarlar. Üç ödüle layık görüldüğünden bu yana, sirkadiyen biyoloji geniş ve oldukça dinamik bir araştırma alanına dönüştü ve sağlık ve zenginlik için etkileri oldu.

Nobel Ödülü Alan Adayların Kısa Özgeçmişleri

Jeffrey C. Hall 1945'te New York, ABD'de dünyaya geldi. Doktorasını 1971'de Seattle Üniversitesi'nde Washington Üniversitesi'nde tamamladı ve 1971-1973 yılları arasında Pasadena'daki California Institute of Technology'de doktora sonrası çalışmaya başladı. 1974'te Waltham'daki Brandeis Üniversitesi fakültesine katıldı. 2002'de Maine Üniversitesi ile birlikte.

Michael Rosbash, 1944'te Kansas City, ABD'de dünyaya geldi. Doktora derecesini Cambridge'de Massachusetts Teknoloji Enstitüsünde 1970 yılında aldı. Takip eden üç yıl boyunca, İskoçya'daki Edinburgh Üniversitesi'nde doktora sonrası çalışmaya başladı. 1974 yılından bu yana, Waltham, ABD'deki Brandeis Üniversitesi'nde fakülte üzerinde çalışmaktadır.

Michael W. Young, 1949'da Miami, ABD'de dünyaya geldi. Doktorasını 1975 yılında Austin Üniversitesi'nde Texas Üniversitesi'nde tamamladı. 1975-1977 yılları arasında Palo Alto'da Stanford Üniversitesi'nde doktora sonrası çalışmaya başladı. 1978'den itibaren New York'taki Rockefeller Üniversitesi'ndeki fakülte üzerinde çalışmaktadır.

Ödülü Kazanan Bilim İnsanlarının Ödülle İlgili Yayınları

Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.

Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.

Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.

Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.

Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.

Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.

Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.

Karolinska Institutet'te 50 profesörden oluşan Nobel Meclisi, Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülüne aday olanları değerlendiriyor.. Nobel Komitesi adayları değerlendiriyor. 1901 yılından bu yana Nobel Ödülü, insanlığın menfaati için en önemli buluşları yapan bilim adamlarına verildi.