Parkinson Hastalığının Genetik Yönü Varmıdır?

Parkinson Hastalığının Genetik Yönü Varmıdır?

Prof.Dr.Haydar BAĞIŞ       03/08/2019

Parkinson hastalığı, sinir sisteminin ilerleyici bir bozukluğudur. Bozukluk beynin birçok bölgesini, özellikle  substantia nigra denilen bir bölgeyi etkiler. Bu bölge denge ve hareketi kontrol eder.
 

Genellikle Parkinson hastalığının ilk belirtisi, özellikle vücut dinlendiğinde, bir uzuvun titremesi (tremor). Tipik olarak, titreme vücudun bir tarafında, genellikle bir yandan başlar. Tremor ayrıca kolları, bacakları, ayakları ve yüzü de etkileyebilir.

Parkinson hastalığının diğer karakteristik semptomları, uzuvların ve gövdenin sertliği ve yavaş hareket etmek (bradikinezi) veya hareket edememe (akinezya) ve bozulmuş denge ve koordinasyondur (postural instabilite). Bu belirtiler zamanla yavaşça kötüleşir.
 

Parkinson hastalığı ayrıca duyguları ve düşünme yeteneğini de etkileyebilir (bilişsel fonksiyonlar). Etkilenen bazı kişiler depresyon ve görsel halüsinasyonlar gibi psikiyatrik durumlar geliştirir.  Parkinson hastalığı olan kişiler  de muhakeme ve hafıza gibi  fikri fonksiyonlarda bir azalma olduğunu ve bunamaya yakalanma riskinin yüksek olabileceği bilidirilmiştir.
 

Genellikle, 50 yaşından sonra başlayan Parkinson hastalığına geç başlangıçlı hastalık denir. Belirtiler ve semptomlar 50 yaşından önce başlarsa, durum erken başlangıçlı hastalık olarak tanımlanır.  20 yaşından önce başlayan erken başlangıçlı vakalara bazen genç başlangıçlı Parkinson hastalığı denir .

NEDENLER
Parkinson hastalığı vakalarının çoğu muhtemelen çevresel ve genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Bu vakalar sporadik olarak sınıflandırılır ve ailelerinde düzensizlik öyküsü olmayan kişilerde görülür. Bu sporadik vakaların nedeni belirsizliğini koruyor.
 

Parkinson hastalığı olan kişilerin yaklaşık yüzde 15'inde bu hastalığın aile öyküsü vardır.

Ailesel vakalar Parkinson hastalığında  LRRK2 , PARK7 , PINK1 , PRKN veya SNCA genlerin bazı mutasyonları neden olabilir veya tespit edilmemiş birçok genlerde mutasyon veya değişiklikler olabilir.  Bu genlerin bazılarındaki mutasyonlar, sporadik (kalıtsal olmayan) görünen durumlarda da rol oynayabilir.
 

GBA ve UCHL1 gibi bazı genlerdeki değişiklikler, Parkinson hastalığına neden olmaz, ancak bazı ailelerde PH’nin durumun gelişme riskini değiştiriyor gibi görünmektedir.

Diğer genlerde tanımlanmayan varyasyonlar da muhtemelen Parkinson hastalığı riskine katkıda bulunur .
 

Genetik değişikliklerin Parkinson hastalığına nasıl neden olduğu veya hastalığın gelişme riskini nasıl etkilediği tam olarak anlaşılmamıştır . 
 

Birçok Parkinson hastalığı belirtileri ortaya çıktığında sinir hücreleri (nöronlar) substantia nigra bozulmuş olur. Normalde, bu hücreler dopamin adı verilen kimyasal bir haberci üretir. Bu bölge düzgün fiziksel hareketler yapmak için beyin içindeki sinyalleri iletir. Bu dopamin üreten nöronlar hasar gördüğünde veya öldüğünde, beyin ve kaslar arasındaki iletişim zayıflar. Sonunda, beyin kas hareketini kontrol edemez hale gelir.
 

Bazı gen mutasyonlarının, dopamin üreten nöronlardaki istenmeyen proteinleri parçalayan (bozulan) hücre mekanizmasını bozduğu görülmektedir. Sonuç olarak, katlanmamış  proteinler birikir ve bu hücrelerin bozulmasına veya ölümüne yol açar.

Diğer mutasyonlar mitokondri fonksiyonunu etkileyebilir. Mitokondi hücreler içinde enerji üreten yapılar. Enerji üretiminin bir yan ürünü olarak, mitokondri, hücrelere zarar verebilecek serbest radikal denilen dengesiz molekülleri oluşturur. Hücreler normalde serbest radikallerin zarar görmeden önce etkilerini ortadan kaldırır, ancak mutasyonlar bu işlemi bozabilir. 
 

Sonuç olarak, serbest radikaller dopamin üreten nöronlarda birikebilir ve bozabilir veya öldürebilir.
 

Parkinson hastalığının çoğu durumunda, Lewy cismi adı verilen protein yatakları ölü veya ölmekte olan dopamin üreten nöronlarda ortaya çıkar. Lewy cisimlerinin sinir hücrelerinin öldürülmesinde rol oynadığı veya hücrelerin hastalığa verdiği yanıtın bir parçası olup olmadığı açık değildir.

KALITIM ŞEKLİ
Parkinson hastalığı vakalarının çoğu, belirgin bir aile öyküsü olmayan insanlarda görülür. Bu sporadik vakalar miras alınmayabilir veya bilinmeyen bir kalıtım düzenine sahip olabilir.
 

Ailesel Parkinson hastalığı vakalarında, kalıtım paterni değişmiş olan gene bağlı olarak değişmektedir. Eğer LRRK2 veya SNCA geni katılır, bozukluk olarak miras otozomal dominant patern gösterir ki bu, her hücrede değiştirilmiş bir genin bir kopyasının, hastalığa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu durumda, etkilenen bir kişinin hasta olan bir ebeveyni vardır.
 

Eğer PARK7, PINK1 veya PRKN genlerinde mutasyonlar katılır ise otozomal resesif patern gösterir. Bu durumdaki Parkinsonlu hastalarda her hücrede bu genlerin iki kopyasının mutasyona uğradığı anlamına gelir. En sık olarak, otozomal resesif Parkinson hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri, değiştirilmiş genin bir kopyasını taşır, ancak hastalığın belirti ve semptomlarını göstermez.
 

KAYNAKLAR

• Abou-Sleiman PM, Muqit MM, Wood NW. Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease. Nat Rev Neurosci. 2006 Mar;7(3):207-19. Review. 

  Cookson MR, Bandmann O. Parkinson's disease: insights from pathways. Hum Mol Genet. 2010 Apr 15;19(R1):R21-7. doi: 10.1093/hmg/ddq167. Epub 2010 Apr 26. Review. 

• Corti O, Lesage S, Brice A. What genetics tells us about the causes and mechanisms of Parkinson's disease. Physiol Rev. 2011 Oct;91(4):1161-218. doi: 10.1152/physrev.00022.2010. Review. 

• Farrer MJ. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future prospects. Nat Rev Genet. 2006 Apr;7(4):306-18. Review.

• Gasser T. Genetics of Parkinson's disease. Curr Opin Neurol. 2005 Aug;18(4):363-9. Review. 

• Hardy J, Cai H, Cookson MR, Gwinn-Hardy K, Singleton A. Genetics of Parkinson's disease and parkinsonism. Ann Neurol. 2006 Oct;60(4):389-98. Review. 

• Huang Y, Cheung L, Rowe D, Halliday G. Genetic contributions to Parkinson's disease. Brain Res Brain Res Rev. 2004 Aug;46(1):44-70. Review.

• Jain S, Wood NW, Healy DG. Molecular genetic pathways in Parkinson's disease: a review. Clin Sci (Lond). 2005 Oct;109(4):355-64. Review.

• Klein C, Schneider SA, Lang AE. Hereditary parkinsonism: Parkinson disease look-alikes--an algorithm for clinicians to "PARK" genes and beyond. Mov Disord. 2009 Oct 30;24(14):2042-58. doi: 10.1002/mds.22675. Review. 

• Lewthwaite AJ, Nicholl DJ. Genetics of parkinsonism. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005 Sep;5(5):397-404. Review. 

• Morris HR. Genetics of Parkinson's disease. Ann Med. 2005;37(2):86-96. Review. 

• Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Hum Mutat. 2010 Jul;31(7):763-80. doi: 10.1002/humu.21277. Review. 

• Singleton AB. Altered alpha-synuclein homeostasis causing Parkinson's disease: the potential roles of dardarin. Trends Neurosci. 2005 Aug;28(8):416-21. Review. 

• Tan EK, Skipper LM. Pathogenic mutations in Parkinson disease. Hum Mutat. 2007 Jul;28(7):641-53. Review. 

• Van Den Eeden SK, Tanner CM, Bernstein AL, Fross RD, Leimpeter A, Bloch DA, Nelson LM. Incidence of Parkinson's disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol. 2003 Jun 1;157(11):1015-22. 

• Vila M, Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson's disease. Nat Med. 2004 Jul;10 Suppl:S58-62. Review. 

• von Bohlen und Halbach O, Schober A, Krieglstein K. Genes, proteins, and neurotoxins involved in Parkinson's disease. Prog Neurobiol. 2004 Jun;73(3):151-77. Review.