Faktör V Leiden Mutasyonu ve Derin Ven Trombozu

Faktör V Leiden Mutasyonu Derin Ven Trombozu

(Aktif Protein C'ye Kalıtsal Direnç)

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
16/11/2002

Klinik özellikler.
Faktör V Leiden trombofili, aktive edilmiş protein C'ye (APC) zayıf bir antikoagülan yanıt ve artmış venöz tromboembolizm (VTE) riski ile karakterize edilir. Derin ven trombozu (DVT) en sık görülen VTE'dir ve en yaygın bölge bacaklardır. Bulgular, Leiden varyantı için heterozigotluğun, ilk VTE'nin ilk tedavisinden sonra tekrarlayan tromboz riski üzerinde daha selim bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Faktör V Leiden trombofilisinin (yani, Leiden varyantı için heterozigotluk veya homozigotluk), gebelik kaybına ve diğer olumsuz gebelik sonuçlarına (preeklampsi, fetal büyüme geriliği ve plasental patolojiler) katkıda bulunan önemli bir faktör olması olası çok beklenmez.
 

Faktör V Leiden trombofilisinin klinik bulguları aşağıdakilerden etkilenir:

•    Leiden varyantlarının sayısı (heterozigotlarda venöz tromboz riski biraz artar; homozigotlarda trombotik risk çok daha fazladır)
•    Genel trombotik risk üzerinde aditif üstü bir etkiye sahip olan, birlikte var olan genetik trombofilik bozukluklar
•    Edinilmiş trombofilik bozukluklar: antifosfolipid antikor (APLA) sendromu, paroksismal noktürnal hemoglobinüri, miyeloproliferatif bozukluklar ve artmış pıhtılaşma faktörleri seviyeleri
•    Hamilelik, santral venöz kateterler, seyahat, kombine oral kontraseptif kullanımı ve diğer kombine kontraseptifler, oral hormon replasman tedavisi (HRT), seçici östrojen reseptör modülatörleri, obezite, bacak yaralanması ve bunlarla sınırlı olmamak üzere dolaylı risk faktörleri ve ilerleyen yaş.

Faktör V Leiden trombofili kalıtsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur . Faktör V Leiden, kan damarlarını tıkayabilen anormal kan pıhtıları oluşturma eğiliminin artması anlamına gelen trombofili ile sonuçlanan spesifik bir gen mutasyonunun adıdır.

Faktör V Leiden trombofilisi olan kişilerde, derin ven trombozu (DVT) adı verilen bir tür kan pıhtısı geliştirme riski ortalamanın üzerindedir. DVT'ler en sık bacaklarda görülür, ancak beyin, gözler, karaciğer ve böbrekler dahil olmak üzere vücudun diğer bölgelerinde de görülebilirler. Faktör V Leiden trombofili ayrıca pıhtıların orijinal bölgelerinden ayrılarak kan dolaşımına girme riskini de artırır. 

Bu pıhtılar, pulmoner emboli olarak bilinen akciğerlere yerleşebilir . Faktör V Leiden trombofilisi kan pıhtılaşması riskini artırsa da, faktör V Leiden mutasyonuna sahip bireylerin yalnızca yaklaşık yüzde 10'u anormal pıhtı geliştirir.

Faktör V Leiden mutasyonu, gebelik kaybı (düşük) riskinde biraz artış ile ilişkilidir. Bu mutasyona sahip kadınların, ikinci veya üçüncü trimesterde çoklu (tekrarlayan) düşük yapma veya gebelik kaybı yaşama olasılığı iki ila üç kat daha fazladır. 

Bazı araştırmalar, faktör V Leiden mutasyonunun, gebelik sırasında, gebeliğe bağlı yüksek tansiyon ( preeklampsi), yavaş fetal büyüme ve plasentanın rahim duvarından erken ayrılması (plasental abrupsiyon) dahil olmak üzere diğer komplikasyon riskini de artırabileceğini düşündürmektedir. 

Preeklampsi, etkilenen kadınlarda yüksek kan basıncı ( hipertansiyon ) geliştiği bir gebelik komplikasyonudur; ayrıca idrarlarında anormal derecede yüksek protein seviyeleri olabilir (proteinüri). Bu durum genellikle gebeliğin son birkaç ayında ortaya çıkar ve sıklıkla bebeğin erken doğumunu gerektirir. Ancak bu durum doğumdan kısa bir süre sonra da ortaya çıkabilir (postpartum preeklampsi).

Preeklampsi geçirmiş kadınlar, genel popülasyondaki kadınlara göre yaşam boyu kalp hastalığı ve inme riskinin yaklaşık iki katıdır. 
 

Araştırmacılar preeklampsi, kalp hastalığı ve inmenin ortak risk faktörlerini paylaşabileceğini öne sürüyor. Hamile kalmadan önce obezite, hipertansiyon, kalp hastalığı, diyabet veya böbrek hastalığı gibi hastalıkları olan kadınlarda preeklampsi gelişme riski artar.

Preeklampsi, özellikle başka sağlık sorunları olan kadınlarda daha sonraki gebeliklerde ortaya çıkabilmesine rağmen, bir kadının ilk hamileliğinde ortaya çıkma olasılığı yüksektir.

Faktör V Leiden, trombofilinin en yaygın kalıtsal şeklidir. Avrupa kökenli insanların yüzde 3 ila 8'i her hücrede Faktör V Leiden mutasyonunun bir kopyasını taşır ve yaklaşık 5.000 kişiden 1'inde mutasyonun iki kopyası vardır. Mutasyon diğer popülasyonlarda daha az yaygındır.

NEDENLER
F5  Geni 1q24 .2 kromozomun üzerinde bulunur ve yaklaşık 75 kb'yi kapsayan 25 ekzon tarafından kodlanır.  Faktör V Leiden varyantı, eski terminoloji kullanılarak p.Arg506Gln ve standart HGVS terminolojisi kullanılarak p.Arg534Gln olarak anılır.

Faktör V Leiden varyantı. c.1691G>A (p.Arg534Gln) varyantı, APC tarafından faktör V inaktivasyonu için gerekli olan faktör V'deki üç aktif protein C (APC) bölünme bölgesinden birinde meydana gelir. 

F5 genindeki belirli bir mutasyon, faktör V Leiden trombofilisine neden olur. F5 geni, pıhtılaşma faktörü V adı verilen bir proteinin yapılması için şifre sağlar. Bu protein, yaralanmaya yanıt olarak kan pıhtıları oluşturan bir dizi kimyasal reaksiyon olan pıhtılaşma sisteminde kritik bir rol oynar.
 

Pıhtılaşma sistemi, aktive edilmiş protein C (APC) adı verilen bir protein de dahil olmak üzere birkaç protein tarafından kontrol edilir. 
 

APC normalde pıhtılaşma sürecini yavaşlatan ve pıhtıların çok büyümesini önleyen pıhtılaşma faktörü V'yi etkisiz hale getirir. Bununla birlikte, faktör V Leiden trombofilisi olan kişilerde, pıhtılaşma faktörü V, APC tarafından normal olarak etkisiz hale getirilemez. 
 

Sonuç olarak, pıhtılaşma süreci normalden daha uzun süre aktif kalır ve anormal kan pıhtıları geliştirme şansını artırır.
 

Diğer faktörler de Faktör V Leiden trombofilisi olan kişilerde kan pıhtılaşması riskini artırır. Bu faktörler, artan yaş, obezite, yaralanma, ameliyat, sigara içme, hamilelik ve oral kontraseptif (doğum kontrol hapları) veya hormon replasman tedavisini içerir. 

Faktör V Leiden mutasyonu ve F5 geninde başka bir mutasyonun kombinasyonuna sahip kişilerde anormal pıhtılaşma riski de çok daha yüksektir. Ek olarak, faktör V Leiden mutasyonu ile birlikte pıhtılaşma sisteminde yer alan başka bir gende mutasyon olan kişilerde risk artar.

AİLESEL GEÇİŞ
Anormal bir kan pıhtısı geliştirme şansı, bir kişinin her hücresinde faktör V Leiden mutasyonunun bir veya iki kopyasına sahip olmasına bağlıdır. Her ebeveynden bir tane (heterozigot) olmak üzere mutasyonun iki kopyasını miras alan homozigot kişilerde, mutasyonun bir kopyasını miras alan insanlardan daha yüksek bir pıhtı geliştirme riski vardır. Genel popülasyonda her yıl yaklaşık 1.000 kişiden 1'inde anormal bir kan pıhtısı gelişeceği düşünülürse, faktör V Leiden mutasyonunun bir kopyasının varlığı bu riski 1.000'de 3 ila 8'e çıkarır ve mutasyonun iki kopyasına sahip olmak artabilir ve risk 1000'de 80'e kadar çıkabilir.