Cowden Sendromu (PTEN Hamartom Tümör Sendromu)

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan Yrd.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı
15.06.2023

Cowden sendromu, hamartom adı verilen kanserli olmayan, tümör benzeri çok sayıda büyüme ve belirli kanserlere yakalanma riskinin artmasıyla karakterize edilen genetik bir hastalıktır.

Cowden sendromlu hemen hemen herkes hamartom geliştirir. Bu oluşumlar en yaygın olarak ciltte ve mukoza zarlarında (ağız ve burun mukozoası gibi) bulunur, ancak bağırsakta ve vücudun diğer kısımlarında da görülebilirler. Cilt ve mukoza zarlarında hamartomların büyümesi tipik olarak bir kişinin yirmili yaşlarının sonlarında belirginleşir.

Cowden sendromu, özellikle meme kanserleri, tiroid bezi ve uterus endometriumu olmak üzere çeşitli kanser türlerinin gelişme riskinin artmasıyla ilişkilidir. Cowden sendromlu kişilerde tespit edilen diğer kanserler arasında böbrek kanseri, kolorektal kanser ve melanom adı verilen agresif bir cilt kanseri türü bulunur.

Cowden sendromu genel popülasyonla karşılaştırıldığında, Cowden sendromlu insanlar bu kanserleri daha genç yaşlarda, genellikle otuzlu veya kırklı yaşlarında geliştirirler. Cowden sendromlu kişilerin yaşamları boyunca genel nüfusa kıyasla birden fazla kanser geliştirme olasılığı daha yüksektir. Göğüs, tiroid ve endometriyumun diğer hastalıkları da Cowden sendromunda yaygındır. Ek belirti ve semptomlar, genişlemiş bir kafa (makrosefali) ve Lhermitte-Duclos hastalığı adı verilen nadir, kanserli olmayan bir beyin tümörünü içerebilir. Etkilenen bireylerin küçük bir yüzdesinde, iletişimi ve sosyal etkileşimi etkileyebilecek gecikmiş gelişim, zihinsel yetersizlik veya otizm spektrum bozukluğu vardır.

Bazı insanlar, Cowden sendromunun klinik teşhisi için tanı kriterlerini çoğunu göstermez, ancak  kanserlerin bazı karakteristik özelliklerine sahiptir. Bu kişiler genellikle Cowden benzeri sendroma sahip olarak tanımlanır. Hem Cowden sendromu hem de Cowden benzeri sendrom, aynı genlerdeki farklı mutasyonlardan kaynaklanır.

Cowden sendromunun özellikleri, Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu adı verilen başka bir bozukluğun özellikleriyle örtüşür. Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromlu kişilerde ayrıca hamartomlar ve diğer kanserli olmayan tümörler gelişir. Cowden sendromlu bazı kişilerin akrabalarında Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu teşhisi vardır ve etkilenen diğer bireyler her iki durumun da karakteristik özelliklerini taşır. Bu benzerliklere dayanarak, araştırmacılar, Cowden sendromu ve Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromunun, iki farklı durum yerine PTEN hamartom tümör sendromu (durumların genetik nedeni olarak adlandırılır) olarak bilinen örtüşen bir özellikler yelpazesini temsil ettiğini öne sürdüler.

SIKLIĞI
Cowden sendromunun kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, araştırmacılar bunun yaklaşık 200.000 kişiden 1'ini etkilediğini tahmin etmektedir.

PTEN genindeki değişiklikler, KLLN veya WWP1  geni en yaygın olarak Cowden sendromu veya Cowden benzeri sendromu olan kişilerde tanımlanır.

Cowden sendromunun yaklaşık yüzde 25'i ve Cowden benzeri sendrom vakalarının küçük bir yüzdesi, PTEN (phosphatase and tensin homolog) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. PTEN geninden üretilen protein, bir tümör baskılayıcıdır, yani normalde hücrelerin çok hızlı veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini (çoğalmasını) engeller. PTEN genindeki mutasyonlar, PTEN proteininin hücre proliferasyonunu etkili bir şekilde düzenlemesini engelleyerek kontrolsüz hücre bölünmesine ve hamartomların ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açar. PTEN genin muhtemelen hücreler içinde başka önemli işlevleri vardır; bununla birlikte, bu gendeki mutasyonların, makrosefali ve zihinsel yetersizlik gibi Cowden sendromunun diğer özelliklerine neden olmada hangi rolü oynadığını belirlemek için araştırmaya ihtiyaç vardır.

Nadiren, Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendrom, KLLN genini içeren bir değişiklikten kaynaklanır. Bu gen, killin adı verilen bir proteinin yapılması için kodlama sağlar. PTEN geninden üretilen protein gibi, Killin de muhtemelen bir tümör baskılayıcı görevi görür. Cowden sendromuna ve Cowden benzeri sendroma neden olan genetik değişiklik,  protein üretiminin aşırı derece azalmasına yol açar. Azaltılmış bir killin miktarı, anormal hücrelerin hayatta kalmasına ve uygunsuz bir şekilde çoğalmasına izin verebilir, bu da tümörlerin oluşumuna yol açabilir.

Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendromun küçük bir yüzdesi, WWP1  genindeki varyantlarla ilişkilidir. WWP1 geni, hücreler içinde parçalanacak (bozunacak) diğer proteinleri hedefleyen süreçte yer alan bir proteinin yapılması için talimatlar sağlar. Bu işlem sırasında WWP1 proteini, PTEN'in işlevini bozan PTEN proteinine bağlanır (bağlanır). WWP1  gen varyantları, WWP1 proteininin aktivitesini artırıyor göründükleri için "fonksiyon kazancı" olarak tanımlanır. Çalışmalar, değiştirilmiş proteinin PTEN proteinine normalden daha kolay bağlandığını göstermektedir. Aşırı bağlanma, PTEN'in tümör baskılayıcı aktivitesini bozarak hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına ve tümör oluşumuna yol açar. 

Diğer birkaç gendeki mutasyonların her biri, Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendrom vakalarının çok küçük bir yüzdesinden sorumludur. Kalan vakalarda genetik neden bilinmemektedir.

KALITIM

Cowden sendromu ve Cowden benzeri sendrom, otozomal dominant bir modelde kalıtılır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının, duruma neden olmak ve kanser geliştirme riskini artırmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden miras alır. Diğer vakalar, gendeki yeni mutasyonlardan (de Novo) kaynaklanabilir . Bu vakalar, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür.

KAYNAKLAR

HHobert JA, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview. Genet Med. 2009 Oct;11(10):687-94.
https://medlineplus.gov/genetics/condition/cowden-syndrome/
Ni Y, Zbuk KM, Sadler T, Patocs A, Lobo G, Edelman E, Platzer P, Orloff MS, Waite KA, Eng C. Germline mutations and variants in the succinate dehydrogenase genes in Cowden and Cowden-like syndromes. Am J Hum Genet. 2008 Aug;83(2):261-8.
Yehia L, Eng C. PTEN hamartoma tumour syndrome: what happens when there is no PTEN germline mutation? Hum Mol Genet. 2020 Oct 20;29(R2):R150-R157.
Yehia L, Keel E, Eng C. The Clinical Spectrum of PTEN Mutations. Annu Rev Med. 2020 Jan 27;71:103-116. doi: 10.1146/annurev-med-052218-125823. Epub 2019 Aug 21.
https://healthjade.net/cowden-syndrome/