Waardenburg Sendromu Genetiği

Prof.Dr.Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak.Dekan Yrd.
Tıp Fak.Tıbbi Genetik ABD. Bşk.
18.07.2023

Waardenburg sendromu (WS), adını ilk kez 1947'de işitme kaybı, distopya cantorum (yani, gözlerin iç kantisinin yana doğru yer değiştirmesi) ve retinal pigment farklılıkları olan bir hastayı tanımlayan Hollandalı göz doktoru Petrus Johannes Waardenburg'dan almıştır. 1951'de, benzer semptomları olan diğer hastaları belirledikten sonra, Waardenburg sendromu artık WS tip 1 (WS1) olarak sınıflandırmıştır.

Waardenburg sendromu, işitme kaybına ve saç, cilt ve gözlerin renginde değişikliklere (pigmentasyon) neden olabilen bir grup genetik durumdur. Waardenburg sendromlu çoğu kişinin normal işitmesi olmasına rağmen, bir veya her iki kulakta orta ila ileri derecede işitme kaybı meydana gelebilir. İşitme kaybı doğuştan mevcuttur. Bu duruma sahip kişiler genellikle çok soluk mavi gözlere veya bir mavi göz ve bir kahverengi göz gibi farklı renkli gözlere sahiptir. Bazen bir gözde iki farklı renkte segment bulunur. Belirgin saç rengi (beyaz saç ya da griye dönen saç gibi) durumun başka bir yaygın belirtisidir. Waardenburg sendromunun özellikleri, etkilenen bireyler arasında, hatta aynı aileden insanlar arasında bile farklılık gösterir.

Fiziksel özellikleriyle ve bazen de genetik nedenleriyle ayırt edilen, bilinen dört Waardenburg sendromu türü vardır. 

Tip I ve II çok benzer özelliklere sahiptir, ancak tip I'e sahip kişilerin neredeyse her zaman geniş aralıklı görünen gözleri vardır ve tip II'ye sahip kişilerde yoktur. Ek olarak, işitme kaybı tip II olan kişilerde tip I olanlara göre daha sık görülür. 

Tip III (bazen Klein-Waardenburg sendromu olarak adlandırılır), işitme kaybı ve pigmentasyondaki değişikliklere ek olarak kol ve ellerdeki anormallikleri içerir. 

Tip IV (Waardenburg-Hirschsprung hastalığı veya Waardenburg-Shah sendromu olarak da bilinir) , hem Waardenburg sendromunun hem de şiddetli kabızlığa veya bağırsak tıkanmasına neden olan bir bağırsak hastalığı olan Hirschsprung hastalığının belirti ve semptomlarına sahiptir.

Waardenburg sendromu, tahminen 40.000 kişiden 1'ini etkiler. Tüm doğuştan işitme kaybı vakalarının yüzde 2 ila 5'ini oluşturur. Tip I ve II, Waardenburg sendromunun en yaygın formlarıdır, tip III ve IV ise nadirdir.

EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2 ve SOX10 genlerindeki varyantlar (mutasyonlar olarak da bilinir) Waardenburg sendromuna neden olabilir. Bu genler, melanosit adı verilen pigment üreten hücreler de dahil olmak üzere çeşitli hücre türlerinin oluşumunda ve gelişiminde rol oynar.

Melanositler, cilt, saç ve göz rengine katkıda bulunan ve iç kulağın normal işlevinde önemli bir rol oynayan melanin adlı bir pigment üretir. Bu genlerin herhangi birindeki varyantlar, melanositlerin normal gelişimini bozarak ciltte, saçta ve gözlerde anormal pigmentasyona ve işitme sorunlarına yol açar.
Waardenburg sendromu tip I ve III, PAX3 genindeki varyantlardan kaynaklanır . MITF veya SNAI2 genindeki varyantlar, Waardenburg sendromu tip II'ye neden olabilir.

SOX10 , EDN3 veya EDNRB genindeki varyantlar, Waardenburg sendromu tip IV'e neden olabilir. Melanosit gelişimine ek olarak, bu genler kalın bağırsakta sinir hücrelerinin gelişimi için önemlidir. Bu genlerin herhangi birindeki varyantlar, işitme kaybına, pigmentasyonda değişikliklere ve Hirschsprung hastalığına bağlı bağırsak problemlerine neden olur.

Bazı durumlarda, Waardenburg sendromunun genetik nedeni tespit edilememiştir.
Waardenburg sendromu genellikle otozomal dominant olarak kalıtılır, yani her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyası bozukluğa neden olmak için yeterlidir. Çoğu durumda, etkilenen bir kişinin durumu olan bir ebeveyni vardır. Vakaların küçük bir yüzdesi, gendeki yeni varyantlardan kaynaklanır ; bu vakalar, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür.

Bazı Waardenburg sendromu tip II ve tip IV vakalarının otozomal resesif kalıtım modeline sahip olduğu görülmektedir , bu da her hücrede genin her iki kopyasının da varyantları olduğu anlamına gelir. Çoğu zaman, otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri değiştirilmiş genin bir kopyasını taşır, ancak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermez.

KAYNAKLAR
https://lmhofmeyr.co.za/conditions/ear-problems/waardenburg-syndrome/ 
https://emedicine.medscape.com/article/950277-overview
https://medlineplus.gov/genetics/condition/waardenburg-syndrome/#references
Huang S, Song J, He C, Cai X, Yuan K, Mei L, Feng Y. Genetic insights, disease mechanisms, and biological therapeutics for Waardenburg syndrome. Gene Ther. 2022 Sep;29(9):479-497. 
Nayak CS, Isaacson G. Worldwide distribution of Waardenburg syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003 Sep;112(9 Pt 1):817-20. 
Newton VE. Clinical features of the Waardenburg syndromes. Adv Otorhinolaryngol. 2002;61:201-8. 
Pardono E, van Bever Y, van den Ende J, Havrenne PC, Iughetti P, Maestrelli SR, Costa F O, Richieri-Costa A, Frota-Pessoa O, Otto PA. Waardenburg syndrome: clinical differentiation between types I and II. Am J Med Genet A. 2003 Mar 15;117A(3):223-35. 
Pingault V, Ente D, Dastot-Le Moal F, Goossens M, Marlin S, Bondurand N. Review and update of mutations causing Waardenburg syndrome. Hum Mutat. 2010 Apr;31(4):391-406. 
Zaman A, Capper R, Baddoo W. Waardenburg syndrome: more common than you think! Clin Otolaryngol. 2015 Feb;40(1):44-8.