Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
17-03-2025
Fragile X ile ilişkili primer over yetmezliği
Fragile X ilişkili primer over yetmezliği (FXPOI), 40 yaşından önce oligo/amenore ve hipergonadotropik hipogonadizm ile karakterize kronik bir hastalıktır. Şunlara bağlı olarak önemli morbidite olabilir: üreme hormonlarının kaybı ve kısırlıkla ilişkili depresyon ve anksiyete; azalmış kemik mineral yoğunluğu; ve östrojen eksikliğiyle ilişkili kardiyovasküler hastalık riskinde artış.
Fragile X ilişkili primer over yetmezliği (FXPOI), kadınları etkileyen ve yumurtalıkların azalmış fonksiyonu ile karakterize bir durumdur. Yumurtalıklar, yumurta hücrelerinin üretildiği dişi üreme organlarıdır. Primer over yetmezliğinin bir biçimi olarak FXPOI, düzensiz adet döngülerine, erken menopoza, çocuk sahibi olamamaya (kısırlık) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) olarak bilinen bir hormonun yüksek seviyelerine neden olabilir. FSH hem erkeklerde hem de kadınlarda üretilir ve üreme hücrelerinin gelişimini düzenlemeye yardımcı olur (kadınlarda yumurtalar ve erkeklerde sperm). Kadınlarda FSH seviyesi yükselir ve düşer, ancak genel olarak kadın yaşlandıkça artar. Genç kadınlarda, yüksek seviyeler erken menopoza ve doğurganlık sorunlarına işaret edebilir.
FXPOI'nin şiddeti değişkendir. En ciddi şekilde etkilenen kadınlarda belirgin POI (eskiden erken yumurtalık yetmezliği olarak adlandırılırdı) vardır. Bu kadınların düzensiz veya hiç adet görmediği ve 40 yaşından önce yüksek FSH seviyeleri vardır. Açık POI genellikle kısırlığa neden olur. Diğer kadınlarda gizli POI vardır; normal adet dönemleri vardır ancak doğurganlıkları azalmıştır ve yüksek FSH seviyelerine sahip olabilirler (bu durumda buna biyokimyasal POI denir). FXPOI'nin neden olduğu yumurtalık fonksiyonundaki azalma, östrojen hormonunun düşük seviyelerine neden olur ve bu da sıcak basması, uykusuzluk ve kemiklerin incelmesi ( osteoporoz ) gibi menopozun yaygın belirti ve semptomlarının çoğuna yol açar. FXPOI'li kadınlar, durumu olmayan kadınlara göre ortalama 5 yıl daha erken menopoza girerler.
Sıklık
FMR1 genindeki mutasyonlar bir kadının FXPOI geliştirme riskini artırır. FMR1 geni, diğer proteinlerin üretimini düzenlemeye yardımcı olan FMRP adlı bir proteinin yapımına yönelik kodlama sağlar. Bu protein sinir hücrelerinin işleyişinde rol oynar. Ayrıca normal yumurtalık fonksiyonu için de önemlidir, ancak rolü tam olarak anlaşılmamıştır.
Nedenler
FXPOI'li kadınlarda, CGG üçlü tekrarı olarak bilinen bir DNA segmentinin FMR1 geni içinde genişlediği bir mutasyon vardır . Normalde, bu DNA segmenti 5 ila yaklaşık 40 kez tekrarlanır. Bununla birlikte, FXPOI'li kadınlarda, CGG segmenti 55 ila 200 kez tekrarlanır. Bu mutasyona FMR1 gen ön mutasyonu denir . Bazı çalışmalar, ara (veya gri bölge) mutasyonu olarak bilinen, yaklaşık 44 ila 54 CGG tekrarı olan kadınların da FXPOI özelliklerine sahip olabileceğini göstermektedir. 200'den fazla tekrarın genişlemesi, tam bir mutasyon, zihinsel engellilik, öğrenme sorunları ve belirli fiziksel özellikler ile karakterize edilen kırılgan X sendromu adı verilen daha ciddi bir bozukluğa neden olur .
Bilinmeyen nedenlerden dolayı, ön mutasyon , genişletilmiş tekrar bölgesini içeren anormal FMR1 mRNA'sının aşırı üretimine yol açar . FMR1 mRNA, FMRP için genetik taslaktır. Araştırmacılar, yüksek mRNA seviyelerinin FXPOI'nin belirti ve semptomlarına neden olduğuna inanmaktadır. mRNA'nın diğer proteinlere bağlandığı ve bunların işlevlerini yerine getirmesini engellediği düşünülmektedir. Ek olarak, tekrarlar taslaktan FMRP üretmeyi daha zor hale getirir ve sonuç olarak, FMR1 gen ön mutasyonuna sahip kişilerde normalden daha az FMRP olabilir. Bu proteinin azalmasının FXPOI'de rol oynadığı düşünülmemektedir. Ancak, belirgin kulaklar, anksiyete ve ruh hali değişimleri gibi kırılgan X sendromunda görülen özelliklerin hafif versiyonlarına neden olabilir.
Hastalığın Tanısı
POI, bir kadında 40 yaşından önce en az 4 ay boyunca öngörülemeyen veya hiç adet görmeme durumu olduğunda ve menopoz aralığında iki serum FSH seviyesi olduğunda teşhis edilir.
Kalıtım
FXPOI geliştirme riskinin artması X'e bağlı dominant bir desende kalıtılır . FMR1 geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunur. (Y kromozomu diğer cinsiyet kromozomudur.) Kalıtım baskındır çünkü her hücrede değişmiş genin bir kopyası, FXPOI geliştirme riskini yükseltmek için yeterlidir. Kadınlarda (iki X kromozomu olan), her hücredeki bir genin iki kopyasından birinde meydana gelen bir mutasyon bozukluğa yol açabilir. Ancak, FMR1 premutasyonunu miras alan tüm kadınlar FXPOI geliştirmez. Erkeklerin yumurtalıkları olmadığı için etkilenmezler.
Diğer İsimler
FMR1 ile ilişkili primer over yetmezliği
FXPOI
Prematüre over yetmezliği 1
X'e bağlı hipergonadotropik over yetmezliği
KAYNAKLAR
https://medlineplus.gov/genetics/condition/fragile-x-associated-primary-ovarian-insufficiency/#references