Bebeklerin Yürümeye Başlaması DNA'larında Yazılmış Olabilir?

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan V.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
09.05.2025

Bebeğinizin ilk adımları neden DNA'sına yazılmış olabilir?

Çığır açan bir çalışma, bebeklerin yürümeye başlamasının sadece gelişimsel olmadığını, DNA'larında olduğunu gösteriyor. Genetik varyantlar sadece motor zamanlamasını şekillendirmekle kalmıyor, aynı zamanda bilişsel özellikler ve beyin yapısıyla da bağlantılı.

Çığır açan bir çalışma, bebeklerin yürümeye başlamasının sadece gelişimsel olmadığını, DNA'larında olduğunu gösteriyor. Genetik varyantlar sadece motor zamanlamasını şekillendirmekle kalmıyor, aynı zamanda bilişsel özellikler ve beyin yapısıyla da bağlantılı.

Nature Human Behavior dergisinde yayımlanan son bir çalışmada, yürümeye başlama yaşının (AOW) genom çapında ilişki çalışması (GWAS) meta-analizi gerçekleştirildi.

Erken çocukluk döneminde yürümenin başlangıcı, beyin ve davranışsal gelişimin sağlam bir klinik belirtecidir. Dahası, yürüme atipik ve tipik gelişim için özel, bilgilendirici bir dönüm noktasıdır. 18 ayda bağımsız bir şekilde yürüyememe, gecikmiş yürümenin motor-spesifik veya genel bir soruna işaret edebileceği için daha fazla değerlendirme için bir çocuk doktoruna sevk etmek için bir tarama kriteridir.

Ancak, tarihsel veriler geç yürüyenlerin yalnızca azınlığının altta yatan bir gelişimsel bozukluk veya nörolojik anormalliğe sahip olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, geç yürüyenler tipik varyasyonun aşırı bir halini veya daha geç başlangıç ​​yaşına sahip klinik olarak anlamlı bir durumu yansıtabilir. AOW, vücut boyutları, gebelik yaşı, sinirsel olgunlaşma, doğum yılı, beslenme, uygulama fırsatı ve kültürel bağlam gibi çeşitli faktörler tarafından şekillendirilen karmaşık bir özelliktir.

Bu faktörlerin çoğu, bazal ganglionlar, serebellum ve korteks dahil olmak üzere motor kontrolünde rol alan beyin bölgelerinin işlevini ve yapısını etkiler. Bu bölgelerdeki işlev bozuklukları hareket bozukluklarına neden olur. Yine de, AOW değişkenliğinin altında yatan nedensel etkilerin ne olduğu ve bunların daha sonraki sağlık, bilişsel ve nörogelişimsel sonuçlarla ilişkili olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.

Çalışma ve bulgular
Mevcut çalışmada araştırmacılar, dört Avrupa kökenli kohorttan 70.560 bebekte AOW'nin GWAS meta-analizini gerçekleştirdiler: Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi Ulusal Sağlık ve Gelişim Çalışması (NSHD), Lifelines Çok Kuşaklı Prospektif Nüfus Tabanlı Doğum Kohortu çalışması, Hollanda İkiz Kaydı (NTR) ve Norveç Anne, Baba ve Çocuk Kohort Çalışması (MoBa).

Bu, 2.525 genom çapında önemli tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ortaya çıkardı. Bunlardan 11'i, aynı kromozom içindeki diğer önemli SNP'ler üzerinde koşullandırıldıktan sonra bile önemli kalan, lokus başına bir öncü varyantı olan bağımsız lokuslardı. En güçlü şekilde ilişkili SNP'ler olan rs7956202 ve rs16952251, sırasıyla 12 ve 16. kromozomlarda yer alıyordu. AOW'nin SNP tabanlı kalıtımı %24,13 idi.

Çalışmada, AOW için SNP tabanlı kalıtımın yaklaşık %90'ının yaklaşık 11.900 SNP tarafından oluşturulduğu ve bu özelliğin yüksek poligenitesine dikkat çekildiği bulundu.

Kohortlar arasında önemli bir genom çapında heterojenlik gözlemlenmedi. Ayrıca, genom çapında SNP'ler ifade niceliksel özellik lokuslarına (eQTL'ler), kromatin etkileşim bilgilerine ve genomik pozisyona göre 233 gene eşlendi. Ekip ayrıca bu öncelikli genlerin BrainSpan gelişim aşamaları ve Genotype-Tissue Expression (GTEx) dokularında beyinde farklı ifadeye sahip olup olmadığını değerlendirdi.

Bu nedenle, beyin ve kalp de dahil olmak üzere çeşitli dokularda farklı şekilde ifade edilen genlerin (DEG'ler) önemli ölçüde aşağı düzenlenmesini ve fibroblastlarda DEG yukarı düzenlenmesini kaydettiler. Ancak, BrainSpan gelişim aşamaları boyunca yukarı düzenlenmiş veya aşağı düzenlenmiş DEG'lerin zenginleştirilmesi önemli değildi. AOW ile ilişkili gen setleri, nöronların gen ontolojisi (GO) üretimi ve nörogenez yollarında zenginleştirildi. Meta-GWAS özet istatistikleri üzerinde gerçekleştirilen GenoMic Annotation'ın Çoklu Belirteç Analizi (MAGMA) gen tabanlı test, 50 genin AOW ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.

Bu genlerin on üçü zihinsel engellilikle ilişkilendirildi ve yedisi otizmle ilişkilendirildi. Ekip ayrıca AOW ile ilişkili genlerin ifadesinin gebe kalma sonrası 19-24. haftalarda önemli ölçüde zenginleştiğini buldu. Daha sonra araştırmacılar, işlevsel genomik açıklama ile AOW meta-GWAS sinyalinin zenginleşmesini test etti.

Bu, memelilerde, primatlarda ve omurgalılarda korunan genomik bölgelerde AOW kalıtımının önemli ölçüde zenginleştiğini ortaya koydu. Ek olarak, ekip AOW kalıtımının belirli hücre tiplerinde zenginleşip zenginleşmediğini değerlendirdi ve beyinde, özellikle korteks, serebellum, bazal ganglionlar ve amigdalada önemli bir zenginleşme kaydetti. Tüm örneklerin meta analizlerine dayanarak, NTR, Lifelines veya NSHD kohortlarından herhangi birini dışarıda bırakarak poligenik bir puan (PGS) hesaplandı.

Lifelines kohortunda, diğer kohortların meta-GWAS'ından gelen PGS, AOW ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir. Benzer şekilde, PGS, NSHD ve NTR kohortlarında AOW ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir. En büyük kohort olan MoBa'da, PGS'nin öngörücü değerini değerlendirmek için çapraz doğrulama kullanılmıştır.

Ekip daha sonra AOW ile seçili nörogelişimsel, fiziksel sağlık, kortikal, psikiyatrik ve bilişsel fenotipler arasındaki genetik korelasyonları inceledi.

AOW, çocukluk ve yetişkin vücut kitle indeksi (VKİ) ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ile negatif genetik korelasyon gösterdi. AOW ile DEHB arasındaki negatif genetik korelasyon, daha yüksek DEHB genetik yatkınlığı olan çocukların daha yüksek erken motor aktivite veya daha kısa dikkat süreleri sergilediğini yansıtabilir; bu da daha erken yürümeyi kolaylaştırabilir. Ayrıca, bilişsel fenotipler ve katlama indeksi ile pozitif genetik korelasyon gösterdi. AOW yetişkinlerde kendi bildirilen yürüyüş hızıyla genetik korelasyon gösterse de, çoklu testlerden sonra artık anlamlı değildi. Ayrıca, ekip AOW için PGS'nin doğumda beyin hacmi ve girifikasyondaki farklılıklarla ilişkili olup olmadığını araştırdı.

Yenidoğan beyinlerinde sağ posterior talamus, sağ bazal ganglionlar, superior temporal sulkus, bilateral anterior talamus, pons, primer görsel korteks, medulla ve bilateral serebellum ve serebellar pedinküllerde AOW için PGS ile bölgesel beyin hacmi arasında anlamlı pozitif bir korelasyon buldular. Dahası, AOW PGS yenidoğan beyinlerinde her iki yarım küredeki gyrifikasyon indeksi ile anlamlı pozitif bir şekilde ilişkiliydi.

Çalışmada ayrıca, aile içi (ikiz) analizler kullanılarak, poligenik puanın AOW üzerindeki etkisinin, popülasyon tabakalaşmasından, çeşitlilik gösteren çiftleşmeden veya pasif gen-çevre korelasyonundan kaynaklanan karıştırıcı etkenlerden ziyade büyük ölçüde doğrudan bir genetik etki olduğu gösterilmiştir.

Özellikle, tanımlanan lokuslardan biri (RBL2 geninde) aynı zamanda yürümede gecikme veya yürümeme ile karakterize nadir bir nörogelişimsel bozuklukla da ilişkilidir ve bu da bulgulara biyolojik açıdan daha fazla olasılık sağlamaktadır.

Araştırmacılar ayrıca AOW ile bilişsel performans ve eğitim düzeyi gibi özellikler arasında önemli bir genetik örtüşme buldular, paylaşılan genetik varyantların yarısından fazlası uyumlu etkiler gösteriyordu (yani, her iki özelliği de aynı yönde etkiliyordu), ancak neredeyse yarısı uyumsuz etkilere sahipti. Bu, erken motor kilometre taşları ile sonraki bilişsel yetenekler arasındaki genetik ilişkilerin karmaşıklığını vurgular.

Sonuçlar
Çalışma, AOW'nin daha sonraki sağlık sonuçlarıyla önemli etiyolojik bağlantıları olan kalıtsal bir poligenik özellik olduğunu göstermiştir. AOW ile ilişkili on bir genom çapında önemli lokus tanımlanmıştır, bunlardan biri eQTL ile birlikte yer almaktadır. Ayrıca, AOW'deki yüksek değişkenlik kısmen ortak genetik varyasyondan kaynaklanmaktadır ve değişkenliğin yaklaşık dörtte biri ortak genetik varyantlarla açıklanmaktadır. Tanımlanan genetik varyantlar makul bir şekilde motor davranıştaki bireysel değişkenliğe katkıda bulunmaktadır.

Yazarlar, çalışmalarının Avrupa kökenli gruplarla sınırlı olduğunu ve AOW'nin bazı ölçümlerinin bebeklikten birkaç yıl sonra ebeveyn hatırlamalarına dayandığını ve bunun da ölçüm hatasına yol açabileceğini belirtiyorlar. Daha çeşitli popülasyonlarda ve daha kesin fenotipleme ile gelecekte araştırma yapılması gerekiyor.

KAYNAK
Gui A, Hollowell A, Wigdor EM, et al. Genome-wide association meta-analysis of age at onset of walking in over 70,000 infants of European ancestry. Nature Human Behavior, 2025, DOI: 10.1038/s41562-025-02145-1, https://www.nature.com/articles/s41562-025-02145-1

FOTO

https://www.istockphoto.com/tr/foto%C4%9Fraflar/baby-dna