X'e Bağlı Öldürücü İnfantil SMA-2 (X'e Bağlı Spinal Müsküler Atrofi-2)

Prof.Dr.Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak.Dekan Yrd.
Tıp Fak.Tıbbi Genetik ABD. Bşk.
04.07.2022

X'e bağlı infantil spinal müsküler atrofi, yalnızca erkek çocukları etkileyen ve ciddi kas zayıflığı ve reflekslerin olmaması (arefleksi) ile karakterize edilen bir durumdur. Etkilenen çocuklarda genellikle doğumdan itibaren eklem sertliğine (arthrogryposis) neden olan ve hareketi bozan çoklu eklem deformiteleri (kontraktürler) vardır. Şiddetli vakalarda, etkilenen bebekler kırık kemiklerle doğarlar. Kas zayıflığı zamanla kötüleşir; etkilenen çocuklar, yardımsız oturmak gibi bazı erken motor gelişimsel dönüm noktalarına ulaşır, ancak bu beceriler genellikle kaybolur (gelişimsel gerileme).

X'e bağlı infantil spinal müsküler atrofinin ek özellikleri arasında alışılmadık derecede küçük bir çene ( mikrognati ), omurganın anormal eğriliği ( skolyoz veya kifoz ) ve inmemiş testisler (kriptorşidizm) bulunur.

Solunum için kullanılan göğüs kaslarının zayıflığı sıklıkla yaşamı tehdit eden solunum problemlerine yol açar. X'e bağlı infantil spinal müsküler atrofisi olan çocuklar genellikle solunum yetmezliği nedeniyle erken çocukluktan sonra hayatta kalamazlar, ancak nadir vakalarda etkilenen bireyler ergenlik dönemine kadar hayatta kalabilir.

X'e bağlı infantil spinal müsküler atrofinin nadir görülen bir durum olduğu düşünülmektedir; yaygınlığı bilinmemektedir.

UBA1 genindeki mutasyonlar, X'e bağlı infantil spinal müsküler atrofiye neden olur. UBA1 geni , ubikuitin aktive edici enzim E1'in yapılması için kodlama sağlar. Bu enzim, hasarlı veya gereksiz proteinlerin hücreler içinde parçalanmasını (bozunmasını) hedefleyen bir işlem için gereklidir. Protein yıkımı, hücrelerin çalışması ve hayatta kalması için ihtiyaç duyduğu protein üretimi ve yıkımının (protein homeostazı) uygun dengesinin korunmasına yardımcı olur.

UBA1gen mutasyonları, enzim üretiminde azalmaya veya azalmış veya anormal işlevli bir enzim üretimine yol açar. Sonuç olarak, hasarlı veya gereksiz proteinler parçalanmak yerine hücrelerin içinde birikerek hücrelere zarar verebilir ve hücre ölümüne katkıda bulunabilir. Bu birikim aynı zamanda protein homeostazını da bozar. Hücreler yeni proteinler yapmadan önce eski proteinlerin uzaklaştırılması gerekir. Bu hasarlı veya gereksiz proteinler parçalanmazlarsa yeni proteinlerin üretimini durdurarak normal hücre fonksiyonlarını bozabilirler. Protein üretimi ve parçalanmasındaki bir dengesizlik sonuçta hücre ölümüne yol açabilir. Kas hareketini kontrol eden özelleşmiş sinir hücreleri (motor nöronlar), muhtemelen büyük boyutlarından dolayı hücre işlevindeki bozulmalara karşı özellikle hassastır.

Bu durum , X'e bağlı resesif bir modelde kalıtılır . Bu durumla ilişkili gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunur . Erkeklerde (yalnızca bir X kromozomu olan), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma neden olmak için yeterlidir. Dişilerde (iki X kromozomu olan), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon meydana gelmesi gerekir. Dişilerin bu genin iki değiştirilmiş kopyasına sahip olma olasılığı düşük olduğundan, erkekler X'e bağlı resesif bozukluklardan kadınlara göre çok daha sık etkilenir. X'e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X'e bağlı özellikleri oğullarına aktaramamasıdır.

X'e Bağlı Spinal Müsküler Atrofi-2

Spinal müsküler atrofi, X'e bağlı 2 (SMAX2), kas zayıflığı, hipotoni, arefleksi, miyopatik yüz, dil fibrilasyonları, kontraktürler, kemik kırıkları ve kriptorşidizm ile karakterize nadir görülen bir spinal müsküler atrofi türüdür. UBA1 geninin varyantları SMAX2'ye yol açar. UBA1 geni , protein parçalanmasından sorumlu ubikuitin yolunu aktive eden bir proteini kodlar. Burada, miyopatik yüz, skolyoz, dil fibrilasyonları ve kriptorşidizm gibi diğer anomalilerle birlikte hipotoni, kas güçsüzlüğü, arefleksi, kontraktürler, zayıf ağlama ile başvuran bir aileyi tanımlıyoruz. 2 hastadaki moleküler analiz, UBA1 geninde ( NM_153280.3 , NP_695012.1) bir hemizigos patojenik varyant ortaya çıkardı.: c.1731C>T [p.Asn577Asn]) taşıyıcı annelerinden kalıtılmıştır. Bizim Adıyamandaki çalışmamız, pektus karinatum, medüller sünger böbrek ve frontal kist ile SMAX2'nin fenotipik spektrumunu genişleten Adıyaman'dan ilk hastaları sunduk.. Ailenin 2 erkek çocuğu 2.5 yaş civalarında vefat etmiştir. Mol Syndromol. 2022 May; 13(3): 246–253.

KAYNAKLAR:

Özden Öztürk,  Büşra Eser Çavdartepe, Haydar Bağış : X-Linked Spinal Muscular Atrophy 2 due to a Synonymous Variant in the UBA1 Gene in a Family with Novel Findings from Turkey. Mol Syndromol. 2022 May; 13(3): 246–253.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9149478/ 

Balak CD, Hunter JM, Ahearn ME, Wiley D, D'urso G, Baumbach-Reardon L. Functional characterizations of rare UBA1 variants in X-linked Spinal Muscular Atrophy. F1000Res. 2017 Sep 4;6:1636. doi: 10.12688/f1000research.11878.1. eCollection 2017. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central
Dlamini N, Josifova DJ, Paine SM, Wraige E, Pitt M, Murphy AJ, King A, Buk S, Smith F, Abbs S, Sewry C, Jacques TS, Jungbluth H. Clinical and neuropathological features of X-linked spinal muscular atrophy (SMAX2) associated with a novel mutation in the UBA1 gene. Neuromuscul Disord. 2013 May;23(5):391-8. doi: 10.1016/j.nmd.2013.02.001. Epub 2013 Mar 18. Citation on PubMed
Jedrzejowska M, Jakubowska-Pietkiewicz E, Kostera-Pruszczyk A. X-linked spinal muscular atrophy (SMAX2) caused by de novo c.1731C>T substitution in the UBA1 gene. Neuromuscul Disord. 2015 Aug;25(8):661-6. doi: 10.1016/j.nmd.2015.05.001. Epub 2015 May 8. Citation on PubMed
Ramser J, Ahearn ME, Lenski C, Yariz KO, Hellebrand H, von Rhein M, Clark RD, Schmutzler RK, Lichtner P, Hoffman EP, Meindl A, Baumbach-Reardon L. Rare missense and synonymous variants in UBE1 are associated with X-linked infantile spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2008 Jan;82(1):188-93. doi: 10.1016/j.ajhg.2007.09.009. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960896615001522
https://medlineplus.gov/genetics/condition/x-linked-infantile-spinal-muscular-atrophy