Ailesel Hiperkolesterolemi Genetik Yaklaşım

Prof.Dr. Haydar BAĞIŞ
ADYÜ Tıp Fak. Dekan V.
Tıbbi Genetik ABD Başkanı.
25.03.2024

Ailesel hiperkolesterolemi, kandaki çok yüksek kolesterol seviyeleriyle karakterize edilen kalıtsal bir durumdur. Kolesterol vücutta üretilen ve hayvanlardan elde edilen gıdalardan (özellikle yumurta sarısı, et, kümes hayvanları, balık ve süt ürünleri) elde edilen mumsu, yağ benzeri bir maddedir. Vücudun bu maddeye hücre zarları oluşturmak, belirli hormonlar yapmak ve yağ sindirimine yardımcı olan bileşikler üretmek için ihtiyacı vardır. Ailesel hiperkolesterolemili kişilerde vücut fazla kolesterolden kurtulamaz ve kanda birikir. Çok fazla kolesterol kişinin kalp hastalığına yakalanma riskini artırır.

Ailesel hiperkolesterolemili kişilerin genç yaşta koroner arter hastalığı adı verilen bir tür kalp hastalığı geliştirme riski yüksektir. Bu durum, kan dolaşımındaki aşırı kolesterolün kan damarlarının iç duvarlarında, özellikle de kalbe kan sağlayan arterlerde (koroner arterler) birikmesiyle ortaya çıkar. Anormal kolesterol birikimi, arter duvarlarını daraltan ve sertleştiren kümeler (plaklar) oluşturur. Plaklar büyüdükçe atardamarları tıkayabilir ve kalbe giden kan akışını kısıtlayabilir. Koroner arterlerde plak birikmesi, anjina adı verilen bir tür göğüs ağrısına neden olur ve kişinin kalp krizi geçirme riskini büyük ölçüde artırır.

Ailesel hiperkolesterolemi, kalp ve kan damarları dışındaki dokularda aşırı kolesterol birikmesiyle ilgili sağlık sorunlarına da neden olabilir. Kolesterol kasları kemiklere bağlayan dokularda (tendonlar) biriktiğinde tendon ksantomları adı verilen karakteristik büyümelere neden olur. Bu büyümeler çoğunlukla baldır kaslarını topuklara bağlayan Aşil tendonlarını ve el ve parmaklardaki tendonları etkiler. Göz kapaklarının derisinin altında sarımsı kolesterol birikintileri gelişebilir ve ksantelazmata olarak bilinir. Kolesterol ayrıca gözün temiz ön yüzeyinin (kornea) kenarlarında da birikerek arkus kornealis adı verilen gri renkli bir halkaya yol açabilir.

Ailesel hiperkolesterolemi, çoğu ülkede tahminen 200 kişide 1 ila 250 kişide 1'i etkilemektedir ve kalp ve kan damarlarını etkileyen en yaygın kalıtsal durum (kardiyovasküler hastalık) olduğu düşünülmektedir. Bu durum, Güney Afrika'daki Afrikanerler, Lübnanlılar ve Tunuslular da dahil olmak üzere belirli popülasyonlarda daha da sık görülüyor

APOB , LDLR , LDLRAP1 veya PCSK9 genindeki mutasyonlar ailesel hiperkolesterolemiye neden olur. LDLR genindeki değişiklikler bu durumun en yaygın nedenidir. LDLR geni , düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü adı verilen bir proteinin yapımı için talimatlar sağlar. Bu tip reseptör, kandaki kolesterolün birincil taşıyıcıları olan düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL'ler) adı verilen parçacıklara bağlanır. LDL'leri kan dolaşımından uzaklaştıran bu reseptörler, kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Bazı LDLR gen mutasyonları, hücrelerde üretilen düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin sayısını azaltır. Diğer mutasyonlar, reseptörlerin düşük yoğunluklu lipoproteinleri kan dolaşımından uzaklaştırma yeteneğini bozar. Sonuç olarak, LDLR geninde mutasyon olan kişilerin kan kolesterol düzeyleri çok yüksektir. Aşırı kolesterol kan dolaşımında dolaşırken cilt, tendonlar ve koroner arterler gibi dokularda anormal şekilde birikmektedir.

Daha az sıklıkla ailesel hiperkolesterolemiye APOB , LDLRAP1 veya PCSK9 genindeki mutasyonlar neden olur . Bu genlerden üretilen proteinler, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin normal fonksiyonu için gereklidir. Bu genlerin herhangi birindeki mutasyonlar, hücrelerin işlevsel reseptörler yapmasını engeller veya reseptörlerin işlevini değiştirir. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörleri kolesterolü kandan etkili bir şekilde uzaklaştıramadığında hiperkolesterolemi ortaya çıkar. Ailesel hiperkolesterolemili bazı kişilerde bu genlerden birinde mutasyon yoktur. Bu durumlarda durumun nedeni bilinmemektedir.

Ailesel hiperkolesterolemide hem genetik hem de çevresel risk faktörleri rol oynar. Diyet, egzersiz ve sigara içmeyi içeren yaşam tarzı seçimleri, kandaki kolesterol miktarını ve koroner arter hastalığı riskini güçlü bir şekilde etkiler. Durumun sonucunu etkileyen diğer faktörler arasında kişinin cinsiyeti, yaşı ve diyabet ve obezite gibi kronik hastalıklar yer alır.

Ailesel hiperkolesterolemi, tüm yüksek kolesterol vakalarının yalnızca küçük bir yüzdesini oluşturur. Araştırmacılar, diğer hiperkolesterolemi türlerine sahip kişilerde kolesterol düzeylerini ve kalp hastalığı riskini etkileyebilecek ek genleri tanımlamak ve karakterize etmek için çalışıyorlar.

LDLR , APOB veya PCSK9 genindeki mutasyonlardan kaynaklanan ailesel hiperkolesterolemi, otozomal dominant kalıtım paternine sahiptir . Otozomal dominant kalıtım, her hücrede değiştirilmiş bir genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Etkilenen bir kişi tipik olarak genin değiştirilmiş bir kopyasını etkilenen ebeveynden ve genin normal bir kopyasını diğer ebeveynden miras alır.

Nadiren ailesel hiperkolesterolemili bir kişide LDLR , APOB veya PCSK9 geninin her iki kopyasında da mutasyon bulunur . Bu durum, her iki ebeveynin de ailesel hiperkolesterolemisi varsa ve her biri genin değiştirilmiş bir kopyasını aktardığında ortaya çıkar. İki mutasyonun varlığı, genellikle çocukluk çağında ortaya çıkan daha şiddetli bir ailesel hiperkolesterolemi formuna neden olur.

Ailesel hiperkolesterolemi LDLRAP1 genindeki mutasyonlardan kaynaklandığında , durum otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır . Otozomal resesif kalıtım, durumun her hücrede genin iki değiştirilmiş kopyasından kaynaklandığı anlamına gelir. Otozomal resesif hiperkolesterolemili bir bireyin ebeveynlerinin her biri değiştirilmiş genin bir kopyasını taşır, ancak kan kolesterol seviyeleri genellikle normal aralıktadır.

KAYNAKLAR

https://medlineplus.gov/genetics/condition/familial-hypercholesterolemia/#references

Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Ailesel hiperkolesterolemi ve koroner kalp hastalığı: Büyük bir ilişki incelemesi. Ben J Epidemiol. 2004 1 Eylül;160(5):421-9. doi: 10.1093/aje/kwh237. PubMed'de alıntı

Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Monojenik heterozigot ailesel hiperkolesteroleminin genetik nedenleri: Büyük bir prevalans incelemesi. Ben J Epidemiol. 2004 1 Eylül;160(5):407-20. doi: 10.1093/aje/kwh236. PubMed'de alıntı

Civeira F; Ailesel Hiperkolesteroleminin Yönetimi Uluslararası Paneli. Heterozigot ailesel hiperkolesteroleminin tanı ve tedavisine yönelik kılavuzlar. Ateroskleroz. 2004 Mart;173(1):55-68. doi: 10.1016/j.ateroskleroz.2003.11.010. PubMed'de alıntı

Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Ailesel hiperkolesterolemi. Nat Rev Dis Primerleri. 2017 Aralık 7;3:17093. doi: 10.1038/nrdp.2017.93. PubMed'de alıntı

Ison HE, Clarke SL, Knowles JW. Ailesel Hiperkolesterolemi. 2 Ocak 2014 [7 Temmuz 2022'de güncellendi]. İçinde: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editörler. GeneReviews(R) [İnternet]. Seattle (WA): Washington Üniversitesi, Seattle; 1993-2024. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/ adresinden ulaşılabilir. PubMed'de alıntı

Marais AD, Firth JC, Blom DJ. Homozigot ailesel hiperkolesterolemi ve tedavisi. Semin Vasc Med. 2004 Şubat;4(1):43-50. doi: 10.1055/s-2004-822985. PubMed'de alıntı

Paththinige CS, Sirisena ND, Dissanayake V. Hiperkolesterolemiye kalıtsal duyarlılığın genetik belirleyicileri - kapsamlı bir literatür taraması. Lipidler Sağlık Dis. 2017 Haziran 2;16(1):103. doi: 10.1186/s12944-017-0488-4. PubMed'den alıntı veya PubMed Central'da ücretsiz makale

Soutar AK, Naoumova RP. Otozomal resesif hiperkolesterolemi. Semin Vasc Med. 2004 Ağustos;4(3):241-8. doi: 10.1055/s-2004-861491. PubMed'de alıntı
van Aalst-Cohen ES, Jansen AC, de Jongh S, de Sauvage Nolting PR, Kastelein JJ. Ailesel hiperkolesteroleminin klinik, tanısal ve tedavi edici yönleri. Semin Vasc Med. 2004 Şubat;4(1):31-41. doi: 10.1055/s-2004-822984. PubMed'de alıntı

Yuan G, Wang J, Hegele RA. Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi: Erken kardiyovasküler hastalığın yeterince tanınmayan bir nedeni. CMAJ. 2006 11 Nisan;174(8):1124-9. doi: 10.1503/cmaj.051313. PubMed'den alıntı veya PubMed Central'da ücretsiz makale