Gençlerde Erişkin Tip Diyabette (MODY) Genetiğin Rolü

Gençlerde Erişkin Tipi Görülen Diyabet (MODY) Genetiği

MODY: (Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Gençlerin olgunluk başlangıçlı diyabeti (MODY), anormal derecede yüksek kan şekeri seviyeleri ile karakterize edilen birkaç durum grubudur. Bu diyabet türleri tipik olarak 30 yaşından önce başlar, ancak daha sonra yaşamda ortaya çıkabilirler. MODY'de yüksek kan şekeri, insülin üretiminin azalmasından kaynaklanır. Özellikle insülin, kandan hücrelere ne kadar glikoz (bir tür şeker) geçtiğini kontrol eder ve burada enerji kaynağı olarak kullanılır.

Farklı MODY türleri, genetik nedenleriyle ayırt edilir. En yaygın türler, vakaların yüzde 50 ila 70'ini oluşturan HNF1A-MODY (MODY3 olarak da bilinir) ve vakaların yüzde 30 ila 50'sini oluşturan GCK-MODY (MODY2) 'dir. Daha az sıklıkta görülen tipler, her biri vakaların yüzde 5 ila 10'unu oluşturan HNF4A -MODY (MODY1) ve böbrek kistleri ve diyabet (RCAD) sendromunu ( HNF1B -MODY veya MODY5 olarak da bilinir ) içerir. En az on başka tür tanımlanmıştır ve bunlar çok nadirdir.

HNF1A -MODY ve HNF4A -MODY, zaman içinde yavaş yavaş gelişen benzer belirti ve semptomlara sahiptir. Bu tiplerdeki erken belirti ve semptomlar yüksek kan şekerinden kaynaklanır ve sık idrara çıkma (poliüri), aşırı susama (polidipsi), yorgunluk, bulanık görme, kilo kaybı ve tekrarlayan cilt enfeksiyonlarını içerebilir. Zamanla kontrolsüz yüksek kan şekeri gözlerdeki ve böbreklerdeki küçük kan damarlarına zarar verebilir. 

Gözün arkasındaki ışığa duyarlı dokuda hasar (retina) diyabetik retinopati olarak bilinen ve görme kaybına ve sonunda körlüğe yol açabilen bir duruma neden olur. Böbrek hasar (diyabetik nefropati) böbrek yetmezliğine ve son dönem böbrek hastalığına (ESRD) yol açabilir. Bu iki MODY türü çok benzer olsa da, belirli özellikler her türe özgüdür. 

Örneğin, HNF4A -MODY'ye sahip bebekler, diğer belirtiler çocukluk veya genç erişkinliğe kadar ortaya çıkmasa da, ortalamanın üzerinde ağırlığa sahip olma veya doğumda anormal derecede düşük kan şekerine sahip olma eğilimindedir. Olan kişiler HNF1A -MODY kanserli olmayan (iyi huylu) gelişmekte olan daha yüksek-daha-ortalama riski karaciğer hepatoselüler adenomlar olarak bilinen tümörler.

MODY'nin sıklığı tüm diyabet vakalarının yüzde 1 ila 3'ünü oluşturduğu tahmin edilmektedir.

NEDENLERİ:

MODY, birkaç genden birindeki bir mutasyondan kaynaklanabilir. HNF1A -MODY, GCK -MODY, HNF4A -MODY ve RCAD, sırasıyla HNF1A, GCK, HNF4A ve HNF1B genindeki mutasyonlardan kaynaklanır . Tüm bu genler, vücuttaki kan şekeri seviyelerini kontrol etmek için insülin üretimine dahil olan proteinleri yapmak için talimatlar sağlar. Özellikle proteinler, insülin salgılayan beta hücreleri adı verilen pankreastaki özelleşmiş hücrelerde önemlidir.

HNF1A, HNF4A ve HNF1B genlerinden üretilen proteinlerin hepsi transkripsiyon faktörü (diğer genlerin aktivitesini kontrol ettiklerini kontrol eder) görevi görür. Özellikle bu proteinler, beta hücrelerinin gelişimini ve işlevini yönlendiren genleri düzenler. HNF1A, HNF4A veya HNF1Bgen mutasyonları, normal şekilde çalışamayan değiştirilmiş bir transkripsiyon faktörünün üretilmesine neden olur. 

Bu değişiklikler, hücrelerdeki gen aktivitesini değiştirerek normal beta hücre gelişimini ve fonksiyonunu bozar. Sonuç olarak, beta hücreleri kandaki şekere yanıt olarak normalden daha az insülin üretebiliyor, bu da vücudun kan şekerini kontrol edemediği anlamına geliyor. Yüksek kan şekeri, MODY'nin belirti ve semptomlarına neden olur. 

Bu MODY ile ilgili genlerden bazıları, beta hücrelerine ek olarak diğer vücut sistemlerinin gelişiminde rol oynar. Bu sistemlerin bozuk gelişimi, belirli MODY formlarında ek belirti ve semptomların temelini oluşturur. Örneğin, HNF1B geni, RCAD'li kişilerde böbrek anormalliklerini açıklamaya yardımcı olan böbrek gelişiminde rol oynar.

GCK geninden üretilen protein, kandaki glikoz miktarı yükseldiğinde bunu algılayan bir sensör görevi görür. Buna karşılık, protein, beta hücrelerinden insülin salınımını uyarmaya yardımcı olur, böylece şeker hücreler tarafından enerji için alınabilir ve kullanılabilir. 

Bu protein ayrıca fazla şekerin ne zaman karaciğer hücrelerine alınması ve depolanması gerektiğini belirlemeye yardımcı olur. GCK genindeki mutasyonlar, proteinin kan şekerindeki artışı algılama yeteneğini sınırlar, bu nedenle seviyeler yüksek kalır.

Kan şekerini kontrol etmede rol alan diğer genler, nadir görülen MODY türlerine neden olur. Tanımlanmamış ek genlerin de duruma dahil olması muhtemeldir.

KALITIM MODELİ:

MODY, otozomal dominant bir modelde kalıtılır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu durumda, etkilenen bir kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden miras alır. Diğer vakalar gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailesinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda ortaya çıkar.

HNF1 homeobox A Geni: 12q24.31 olduğu uzun (q) kolunda bulunur. HNF1A gen, bir protein olarak adlandırılan hepatosit nükleer faktör-1 alfa (HNF-1α) yapmak için talimatlar içerir. HNF-1α proteini, bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür, yani DNA'nın belirli bölgelerine bağlanır (bağlanır) ve belirli genlerin aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olur. Bu protein birkaç doku ve organda bulunurken, özellikle pankreas ve karaciğerde önemli görünmektedir.

HNF-1α proteini tarafından gen aktivitesinin düzenlenmesi, pankreastaki beta hücrelerinin büyümesi ve gelişmesi için kritiktir. Beta hücreleri, insülin hormonunu üretir ve salgılar (salgılar). İnsülin, enerji olarak kullanılacak hücrelere kan dolaşımından ne kadar şeker (glikoz şeklinde) geçtiğini kontrol ederek kan şekeri seviyelerinin düzenlenmesine yardımcı olur.

 HNF-1α proteini ayrıca karaciğer gelişiminde rol oynayan genleri de kontrol eder. HNF-1α proteininin hücre büyümesini ve hayatta kalmasını düzenleyen genleri kontrol ederek, bir tümör baskılayıcı görevi gördüğü düşünülür, bu da hücrelerin çok hızlı veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini önlemeye yardımcı olduğu anlamına gelir.

HNF-1α'nın yapısı, işlevlerini yerine getirmesine yardımcı olan birkaç önemli bölgeyi içerir. Dimerizasyon alanı olarak adlandırılan bölgelerden biri, protein etkileşimleri için kritiktir. Bu bölge, HNF-1α proteinlerinin birbirleriyle veya benzer yapıya sahip diğer proteinlerle etkileşime girmesine izin vererek, bir transkripsiyon faktörü olarak işlev gören iki proteinli bir birim (dimer) oluşturur. DNA bağlanma alanı olarak bilinen başka bir bölge, DNA'nın belirli alanlarına bağlanarak dimerin gen aktivitesini kontrol etmesini sağlar.

08/09/2020 Adıyaman 09.00

Prof. Dr. Haydar BAĞIŞ

KAYNAKLAR

• Froguel P, Zouali H, Vionnet N, Velho G, Vaxillaire M, Sun F, Lesage S, Stoffel M, Takeda J, Passa P, et al. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993 Mar 11;328(10):697-702. 
• Haliyur R, Tong X, Sanyoura M, Shrestha S, Lindner J, Saunders DC, Aramandla R, Poffenberger G, Redick SD, Bottino R, Prasad N, Levy SE, Blind RD, Harlan DM, Philipson LH, Stein RW, Brissova M, Powers AC. Human islets expressing HNF1A variant have defective β cell transcriptional regulatory networks. J Clin Invest. 2019 Jan 2;129(1):246-251. doi: 10.1172/JCI121994. Epub 2018 Dec 3. 
• Malikova J, Kaci A, Dusatkova P, Aukrust I, Torsvik J, Vesela K, Kankova PD, Njølstad PR, Pruhova S, Bjørkhaug L. Functional Analyses of HNF1A-MODY Variants Refine the Interpretation of Identified Sequence Variants. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Apr 1;105(4). pii: dgaa051. doi: 10.1210/clinem/dgaa051. 
• Naylor R, Knight Johnson A, del Gaudio D. Maturity-Onset Diabetes of the Young Overview. 2018 May 24. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500456/ 
• Negahdar M, Aukrust I, Molnes J, Solheim MH, Johansson BB, Sagen JV, Dahl-Jørgensen K, Kulkarni RN, Søvik O, Flatmark T, Njølstad PR, Bjørkhaug L. GCK-MODY diabetes as a protein misfolding disease: the mutation R275C promotes protein misfolding, self-association and cellular degradation. Mol Cell Endocrinol. 2014 Jan 25;382(1):55-65. doi: 10.1016/j.mce.2013.08.020. Epub 2013 Aug 31. 
• Osbak KK, Colclough K, Saint-Martin C, Beer NL, Bellanné-Chantelot C, Ellard S, Gloyn AL. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2009 Nov;30(11):1512-26. doi: 10.1002/humu.21110. Review. 
• Singh P, Tung SP, Han EH, Lee IK, Chi YI. Dimerization defective MODY mutations of hepatocyte nuclear factor 4α. Mutat Res. 2019 Mar;814:1-6. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2019.01.002. Epub 2019 Jan 9. 
• Yahaya TO, Ufuoma SB. Genetics and Pathophysiology of Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY): A Review of Current Trends. Oman Med J. 2020 May 28;35(3):e126. doi: 10.5001/omj.2020.44. eCollection 2020 May. Review. 
• Yamagata K. Roles of HNF1α and HNF4α in pancreatic β-cells: lessons from a monogenic form of diabetes (MODY). Vitam Horm. 2014;95:407-23. doi: 10.1016/B978-0-12-800174-5.00016-8. Review.